针对乙肝的抗病毒新疗法在过去几年已经崭露头角 ，被证明在病毒抑制和改善慢性乙肝肝损害方面有很好的治疗效果。目前美国FDA批准的成人乙肝抗病毒治疗药物有6种：干扰素α -2b 、聚乙二醇化干扰素α -2a以及拉米夫定 、阿德福韦 、恩替卡韦 、口服抗病毒制剂替比夫定。
不久前在美国马萨诸塞州波士顿市举行的美国肝脏 疾病研究协会第57届年会 ，交流了乙肝治疗的临床进展。学者们通过临床研究 ，对常用的几种乙肝抗病毒治疗药物进行了评价。
■阿德福韦和拉米夫定联用更有效
拉米夫定是一种有效的核苷类似物 ，是第一种被批准用于治疗乙肝的口服核苷类药物。不过 ，随着YMDD突变的出现，甚至在短期的拉米夫定治疗之后便可出现高的病毒耐药率（1年出现耐药比例达24%，4年的则高达70%），使其临床效果不尽如人意。尽管病毒耐药率这样高，但是，由于其治疗费用较低，而且易于得，拉米夫定仍然在全球得到广泛应用。
阿德福韦也是一种核苷类似物，具有抗拉米夫定耐药YMDD病毒株的有效抗病毒活性。以前在临床上如果一旦发现患者对拉米夫定产生耐药，就开始用阿德福韦进行治疗，拉米夫定往往在与阿德福韦交迭应用一段时间后就停止使用。但是，最近的研究资料表明，将阿德福韦添加到拉米夫定方案中，代替从拉米夫定转换到阿德福韦的单一治疗，对防止阿德福韦耐药的发生可能更有效。研究人员研究了一组52例临床或基因型拉米夫定耐药患者，阿德福韦添加与转换治疗对HBV抑制的作用。患者随机接受阿德福韦单一治疗或者拉米夫定加阿德福韦（即阿德福韦与正在治疗的拉米夫定联合）治疗。研究人员报告，阿德福韦单一治疗与阿德福韦加拉米夫定联合治疗的总病毒应答在较低病毒水平患者中相似，但是，具有高病毒负荷（HBVDNA>5倍对数拷贝 /毫升）的患者采用转换的阿德福韦单一治疗达到病毒抑制较低，有发生阿德福韦耐药的较高风险。研究人员认为，阿德福韦和拉米夫定联合治疗，无论是作为发生耐药之后的补救策略还是作为患者的初治，对于防止耐药可能是有益的。
乙肝病毒e抗原（HBeAg）阴性的慢性乙肝患者目前的治疗目的是延续无限期的病毒抑制，一旦抗病毒治疗停止，其复发率就会很高。研究人员评价了进行长期阿德福韦治疗HBeAg阴性乙肝患者的复发情况。此项研究涉及阿德福韦治疗4~5年已达到并维持生化缓解（ATL正常），病毒抑制（HBVDNA小于1000拷贝 /毫升）和未发现阿德福韦耐药突变的患者。研究结果表明，虽然所有患者都有某些病毒回弹的证据（HBVDNA≤50000拷贝 /毫升），但是67%的患者能够维持正常的血清ALT。生化复发的患者采用重新治疗可以成功地进行再治疗。因此，根据这些研究发现，难以处理的HBeAg阴性慢性乙肝患者中止抗病毒治疗也许是可行的，虽然所有患者都会出现病毒复发和生化复发的可能性。
■恩替卡韦发生耐药的风险较低
恩替卡韦于2005年被批准用于乙肝的治疗，有关患者长期预后的数据不断被报告出来。一项比较恩替卡韦与拉米夫定治疗HBeAg阳性的初治患者的Ⅲ期随机研究共延续了96周。此后，允许达到病毒学抑制（HBVDNA<0.7Meq /毫升）但HBeAg尚未血清转化的患者进入滚动研究，继续进行监测。共有122例患者被纳入这项随访研究中，研究终点包括血清HBeAg转阴，血清ALT正常，病毒抑制HBVDNA<300拷贝 /毫升。由于滚动研究的设计，这些患者给予比最初研究更高的恩替卡韦剂量（1毫克与0.5毫克）。研究结果表明，到144周，继续接受恩替卡韦治疗的患者90%达到完全病毒抑制，80%ALT正常，另外33%HBeAg转阴；16%的患者在治疗第三年血清转阴（未报告累积的血清转阴率）。安全范围与原先研究报告相似，恩替卡韦安全范围没有重要变化。因此，在核苷类似物初治的HBeAg阳性患者恩替卡韦继续治疗至3年看来能产生更高的病毒抑制率和血清ALT正常率，并且提高HBeAg血清转阴的机会。
采用任何抗病毒长期治疗都会产生对病毒耐药突变 、失效和组织学与生化反弹的关注。如前所述，随着YMDD突变的发生，已经确认4年的拉米夫定耐药达70%；现在报告治疗5年阿德福韦耐药为29%。有一位研究人员报告了采用恩替卡韦治疗的3年耐药数据。在恩替卡韦治疗期间，对所有可测出HBVDNA（>300拷贝/毫升）的患者和发生病毒反弹>1倍对数的患者，都进行有关恩替卡韦耐药的基因型突变分析。研究者报告，在接受核苷类似物的初治患者，3年中每年恩替卡韦的耐药低于1%。累计起来，在恩替卡韦治疗的1、2、3年，治疗前基线拉米夫定耐药患者的恩替卡韦的基因型突变率为6%、14%和29%。因此，恩替卡韦在核苷类似物初治患者中具有极好的3年耐药特征，治疗时每年耐药率<1%。而原先拉米夫定耐药的患者发生恩替卡韦耐药的风险较高。
■替比夫定临床效果优于拉米夫定
替比夫定是FDA最近批准用于慢性HBV感染患者的治疗药物，属于能抑制HBV聚合酶的核苷类似物。在这次会议期间，研究人员介绍了一项比较替比夫定与拉米夫定治疗慢性乙肝的Ⅲ期试验（GLOBE）的两年结果。1367例患者随机接受替比夫定600毫克口服，每天一次或者拉米夫定100毫克每天一次的治疗，按惯例的纳入 标准（ALT大于正常值上限的1.3~10倍；HBVDNA大于6倍对数拷贝/毫升；代偿性肝病）收治患者。研究结果表明，在治疗104周时，HBeAg阴性的慢性乙肝患者在HBVDNA抑制方面，替比夫定疗效优于拉米夫定（HBVDNA不能测出分别为82%与57%）；在HBeAg阳性队列中，在HBVDNA抑制到不能测出水平和血清ALT正常方面，替比夫定也比拉米夫定更有效；104周时，替比夫定组患者的血清转阴率达30%，拉米夫定组为25%；接受两种药物治疗的患者，HBeAg阴性的替比夫定组耐药发生率为8.1%，HBeAg阳性组为21%。有趣的是研究发现，在24周时达到迅速病毒抑制患者的替比夫定耐药率较低，HBeAg阴性队列为2%，HBeAg阳性队列为4%。
研究证明，替比夫定在治疗的大多数临床终点疗效方面优于拉米夫定。由于耐药引起的病毒学突破，替比夫定治疗患者在统计学数据低于拉米夫定治疗的患者，根据24周的早期病毒应答情况，可在某种程度上预测耐药的可能性。此外，替比夫定在24周和52周的病毒抑制上要优于阿德福韦，虽然HBeAg血清转阴和ALT正常率没有明显差异。
■聚乙二醇化干扰素不宜与它药联用
聚乙二醇化干扰素适用于治疗慢性乙肝，但是由于费用和相关的副作用问题，没有口服的抗病毒药物应用广泛。不过，对于某些患者来说，有限的疗程和不用担心病毒耐药仍然使得干扰素治疗成为一种可行的治疗选择。
有研究者报告了一项HBeAg阴性慢性乙肝患者的大型试验，他们原先采用聚乙二醇化干扰素与（或未与）拉米夫定联合及拉米夫定单用治疗共48周。原先已报告治疗最初48周的数据显示，聚乙二醇化干扰素加拉米夫定联合与聚乙二醇化干扰素单用相比没有额外的疗效。目前的研究评价聚乙二醇化干扰素与（或不与）拉米夫定治疗的应答持续时间可至治疗后两年。他们发现，在聚乙二醇化干扰素单一治疗组中，治疗后24个月，28%的患者能够维持HBVDNA水平小于10,000拷贝/毫升，32%的患者能够维持正常的ALT水平。研究数据还证实，在聚乙二醇化干扰素添加拉米夫定并不能提供任何的病毒学或生化持续应答疗效。
HBeAg阴性慢性乙肝患者代表更难以治疗，因为它在治疗后有很高的复发率。采用干扰素治疗1年的免疫调节在28%的患者中有肯定的效果，即使在治疗之后的24个月里。
（转载自《中国医药报》） |
