替比夫定： e抗原(HBeAg)阴性慢性乙型肝炎患者长期治疗的一线选择

    目前e抗原（HBeAg） 阴性慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B， CHB）已成为CHB中的一个特殊类型，它与e抗原阳性CHB无论在流行病学、发病机制、自然病程、预后、治疗方面都截然不同。e抗原阴性CHB仍然存在持续的病毒高复制，转氨酶（ALT）异常及肝内炎症活动，最终导致肝纤维化、肝癌发生。近年来e抗原阴性CHB治疗已成为肝炎研究的热点之一。

 

    如何治疗e抗原阴性CHB患者——抗乙肝病毒治疗所面对的挑战

 

    e抗原阴性CHB的产生主要与乙肝病毒基因突变有关，最常见的基因突变是前C区1896位核苷酸由G突变为A，即第28位密码子由原来的TGG突变为TAG，后者是翻译的终止密码子，导致前C区的蛋白翻译停止，e抗原不能产生。近年来的流行病学研究显示，国内外e抗原阴性CHB的发病率正逐渐增加。1997年国内部分地区的流调结果显示，乙肝病毒感染者中，e抗原阴性的比例高达45%。

 

    相对于e抗原阳性的CHB患者，e抗原阴性CHB患者年龄多较大，病程长而且疾病进展也较快，预后更差。这些患者如未经治疗，每年约有8%~10%发生代偿性肝硬化，3%~5%转为失代偿性肝硬化，其中部分患者会进一步发展为肝细胞癌（HCC）。而且，治疗e抗原阴性CHB，除了病毒学和生化学指标外，不能以HBeAg消失和血清学转换作为血清学疗效判定指征，而应以表面抗原（HBsAg）消失作为血清学指标，相对于e抗原阳性CHB患者，此标准更难达到。因此，治疗e抗原阴性CHB患者是抗乙肝病毒治疗所面临的更大挑战。

 

 

 

    由于e抗原阴性CHB的治疗终点难以确定，复发率较e抗原阳性CHB患者高，需要更长的疗程。e抗原阴性CHB治疗更为注重乙肝病毒 DNA PCR法检测不出和ALT的复常情况。在抗病毒药物的选择上，持久的乙肝病毒 DNA抑制和良好的安全性（包括药物的临床不良反应、致癌、致畸、致突变性等）尤为重要。

 

 

    ⑴ 乙肝病毒DNA载量

 

    治疗组e抗原阴性CHB患者经替比夫定治疗1年后， 乙肝病毒 DNA载量较治疗前降低5.23 log10，优于拉米夫定组的4.4 log10，具有统计学差异（P<0.05）。

 

    非头对头临床研究结果显示，经阿德福韦酯和恩替卡韦治疗1年的e抗原阴性CHB患者，乙肝病毒DNA载量可分别降低3.65 log10，和5.04 log10。

 

    ⑵ 乙肝病毒 DNA PCR检测不到率

 

    GLOBE研究结果显示，104周内各时点替比夫定组的乙肝病毒 DNA PCR检测不到率均优于拉米夫定组，24周时替比夫定组为80%，拉米夫定组为71%，具有统计学差异（P<0.05）。104周时乙肝病毒 DNA PCR检测不到率：替比夫定组为82%，拉米夫定组为57%，具有统计学差异（P<0.05）。

 

    根据基线时患者的乙肝病毒 DNA载量分析，基线时乙肝病毒 DNA载量小于7 log10的e抗原阴性患者接受替比夫定治疗的效果更佳，2年时乙肝病毒 DNA PCR检测不到率可达89%，而拉米夫定组为67%，具有统计学差异（P<0.05）（图3）。

 

 

    耐药是现有核苷（酸）类似物都面临的问题。近期，国际上一些学者提倡用慢性乙型肝炎治疗路线图来指导慢性乙肝的临床治疗，这一概念对提高口服抗乙肝病毒药物的治疗效果，降低耐药的发生率有一定临床意义。路线图提出，可根据治疗24周时的病毒学应答情况（乙肝病毒DNA复制水平）来早期预测口服抗乙肝病毒药物远期疗效，有利于及时调整治疗方案。

 

    GLOBE研究提供了2年的预测数据。e抗原阴性患者在接受替比夫定治疗24周时，如果病毒复制水平降低到乙肝病毒 DNA PCR检测不到（即：≤300 拷贝/ml），这些患者2年时乙肝病毒 DNA PCR 仍然检测不到的机会将达88%，ALT复常率为83%，而耐药率则仅为2%（图4）。（根据GLOBE研究结果，e抗原阴性患者在替比夫定治疗24周时，乙肝病毒 DNA PCR检测不到的比例为80%）。提示根据24周病毒学应答情况来预测口服抗乙肝病毒药物远期疗效是可靠的，可以帮助医生及时调整治疗方案，通过早期预测有效降低发生耐药的风险。

 

 

    由于e抗原阴性CHB患者的预后较差和治疗的长期性，在口服抗病毒药物的选择上，医生会更加关注药物安全性。现有各种口服抗乙肝病毒药物均缺乏系统的临床安全性资料。根据目前可获得的临床前研究资料（体外实验和动物实验研究结果），尚未发现替比夫定的致癌性、致畸性和致突变性。恩替卡韦的致癌性动物实验显示，数倍至数十倍于人体剂量的恩替卡韦可导致（小鼠、大鼠）数种不同类型的肿瘤发生率增加。目前尚不清楚啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测药物对人体的致癌作用。

 

    根据美国FDA对现有核苷（酸）类似物妊娠分级，替比夫定是唯一被FDA定为妊娠B类的药物。

 

    总之，作为一种新的抗病毒药物，替比夫定具有快速强效的乙肝病毒 DNA抑制，良好的临床前安全性数据和基于意向治疗（ITT）分析的完整2年数据支持，应当作为抗乙肝病毒治疗的一线药物。