HER2阳性乳腺癌治疗的基本原则和新策略

    人表皮生长因子受体-2（HER2）是重要的乳腺癌预后判断因子，HER2阳性（过表达或扩增）的乳腺癌，其临床特点和生物学行为有特殊表现，治疗模式也与其他类型的乳腺癌有很大的区别。曲妥珠单抗（赫赛汀，Herceptin）做为抗HER2分子靶向治疗药物的代表，是目前多项治疗指南推荐的HER2阳性乳腺癌的基本治疗组成。

 

 

    准确判断HER2状态，应该在有很好技术资质的病理实验室进行，为了达到HER2检测方法以及结果判定的统一和准确，美国病理学会和《中华病理学杂志》已发表了HER2检测指南：①HER2阳性定义为免疫组化（IHC）结果为3+或荧光原位杂交（FISH）阳性或显色原位杂交（CISH）阳性。文献报道，3种检测方法在IHC 3+乳腺癌中的符合率高达98%。②HER2临界值为IHC 2+ 、FISH检测HER2基因/染色体比值平均为1.8~2.2、CISH 检测HER2基因拷贝数为4~6倍时，应补充进行其他准确度保持95%一致的检测。③HER2阴性为IHC 0~1+，病理分型为导管癌、分级高、雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）低表达或阴性、临床病程进展快，或IHC 3+ ，但非导管癌、分级低、ER/PR阳性，可对其余细胞进行再次检测，或重新进行IHC、CISH或FISH检测以最终判断HER2表达情况。

 

 

 

    尽管多次化疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，接受赫赛汀治疗有一定疗效，但将赫赛汀二、三线单药治疗结果与赫赛汀一线单药及联合紫杉醇治疗效果比较，结果显示，一线给予赫赛汀可使患者更多获益，也就是说早用早获益。1级证据显示，赫赛汀联合化疗一线治疗可为HER2阳性转移性乳腺癌患者提供最大生存获益。

 

 

    在以往发表的110多项赫赛汀联合用药治疗转移性乳腺癌的研究中，能与之搭配的药物几乎覆盖所有可利用的化疗药物（如紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、卡培他滨和吉西他滨）和内分泌药物（如阿那曲唑）。试验结果客观缓解率为50%~91%，中位缓解期为7.3~14个月，中位进展时间为4.4~17个月，中位生存时间介于16.3~32.2个月。

 

    综合目前研究结果，赫赛汀联合紫杉醇或多西他赛，可以做为蒽环类化疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌的首选化疗方案。紫杉类化疗失败的HER2转移性乳腺癌的首选方案可以是赫赛汀联合长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨，可根据患者计划接受化疗药物的情况，选择与赫赛汀联合的化疗方案。

 

 

    赫赛汀联合阿那曲唑与单用阿那曲唑治疗HER2阳性与ER/PR阳性晚期乳癌比较的国际多中心Ⅲ期随机研究结果显示，联合治疗组的无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药组（P值分别为0.0016、0.026和0.0007），所以赫赛汀联合芳香化酶抑制剂可用于治疗HER2与激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者。

 

 

    4项包括1.3万例患者的赫赛汀术后辅助治疗临床研究结果显示，HER2阳性的患者，用赫赛汀进行术后辅助治疗复发风险降低约50%，死亡风险降低约30%。所以，2006年美国国家综合癌症网（NCCN）和中国版cNCCN指南均强调了HER2状态在辅助治疗选择上的重要作用，并推荐赫赛汀为HER2阳性患者的术后辅助治疗。

 

    赫赛汀辅助治疗显著提高无病生存率（DFS）：HERA研究中所有HER2阳性患者术后完成至少4个周期化疗后，被随机分为赫赛汀1年治疗组、2年治疗组和观察组。2007年Lancet发表的HERA研究中位随访2年的结果显示：赫赛汀1年治疗组患者DFS较观察组绝对值升高6.3%，OS绝对提高2.7%，1年赫赛汀治疗降低患者死亡风险34%。

 

    北美的NSABP B-31和NCCTG N-9831研究，比较了可手术乳腺癌患者术后4个周期AC（多柔比星+环磷酰胺）后再用4个周期紫杉醇，加或不加赫赛汀治疗52周的疗效。2005年《新英格兰医学杂志》上报道了这两项研究结果。结果显示，赫赛汀治疗组与不用赫赛汀组比较，3年DFS绝对值升高12%，复发风险降低52%，死亡风险降低33%（图1）。BCIRG-006研究结果则证明，赫赛汀在早期乳腺癌辅助治疗中与非蒽环类方案的疗效相仿。

 

    1级证据（最可信级）显示赫赛汀可为早期HER2阳性乳腺癌患者提供生存益处，降低死亡风险。

 

    以上临床研究结果表明，HER2阳性可手术乳腺癌患者应用赫赛汀辅助治疗，能够降低复发和死亡风险。赫赛汀在辅助治疗中的应用为可手术乳腺癌患者增加了治愈的机会，也因此改变了乳腺癌药物治疗的传统模式。

 

 

    化疗药与靶向药赫赛汀并用，心脏毒性增加，有学者对NSABP B-31、N9831和HERA 3项试验中出现的心脏毒性事件进行统计学分析，结果发现年龄、高血压病以及基线左心室射血分数（LVEF）为心血管事件的危险因素，但其结论是赫赛汀心脏毒性是有限的，并且是可恢复的。

 

    在临床实践中，建议在包括既往史、体格检查、心电图（ECG）、超声心动图LVEF基线评估后开始应用赫赛汀，使用期间应该每3 个月监测心功能。

 

 

    赫赛汀用于辅助治疗的时机选择至关重要。HERA试验随访1年的数据显示，≥4枚淋巴结阳性和（或）激素受体阴性患者首发事件2年累计发生率显著高于1~3枚阳性或淋巴结阴性患者，提示对此类患者需要早期开始赫赛汀治疗。

 

    赫赛汀辅助治疗可选择方案

 

    1. 标准化疗后单用赫赛汀；

 

    2. 化疗联合：AC 4个周期-TH（紫杉类同时联合用赫赛汀）；

 

    3. TCH（多西他赛、卡铂、赫赛汀）方案。

 

 

    赫赛汀治疗的标准疗程仍为1年。虽然芬兰的研究（FinHER）显示，术后短时间应用赫赛汀（9周）较不用赫赛汀能延长患者无病生存，对于总生存无明显意义。但是该项研究入组患者较少（232例），结果还有待进一步研究。

 

 

 

    多项研究表明，在HER2 阳性术前乳腺癌患者中，赫赛汀联合化疗作为新辅助治疗较单纯化疗显著提高部分缓解率（pCR）。赫赛汀联合化疗的病理学缓解率高达65.2%，显著高于单纯化疗组的26.3%（P=0.016）。在2007年欧洲外科肿瘤学会（ECCO）年会上，Gianni报告的NOAH研究采用赫赛汀联合化疗作为新辅助治疗，对HER2阳性的局部晚期乳腺癌患者，在AT/T/CMF（多柔比星+多西他赛/多西他赛/环磷酰胺+甲氨蝶呤+5氟尿嘧啶）方案的基础上，加用赫赛汀能显著提高pCR（43% 对 23%，P =0.002），甚至高于HER2阴性患者（17%），说明赫赛汀改善了HER2阳性患者的预后。因此对于需要接受术前新辅助化疗的HER2阳性乳腺癌患者，可以考虑赫赛汀联合化疗。

 

 

    赫赛汀用于治疗HER2 阳性乳腺癌患者可使患者生存获益，且获益贯穿乳癌复发、转移、术后辅助和术前新辅助各个阶段。此外，长达10年超过40万例患者的用药经验证明了赫赛汀的安全性。( 作者：江泽飞)