受药品安全因素影响 减肥药研发遭遇重大挫折

    生意社11月22日讯　11月5日，法国赛诺菲-安万特公司宣布，该公司将暂停所有有关减肥药利莫那班（商品名：Acomplia）的临床研究。数小时后，辉瑞公司也宣布，他们将终止同类减肥药奥特那班（otenabant，CP-945598）的所有临床研究工作。

 

    而今年10月，默克公司也因为安全原因，停止了同类减肥药泰伦那班（taranabant）的研发进程。

 

    这一系列不同寻常的举动，似乎已在宣告减肥药的研发工作正面临着一次重大挫折，曾经火热一时的Ⅰ型大麻素受体（CB1）抑制剂类药物也许将昙花一现，迅速降温。

 

    1 Ⅰ型大麻素受体（CB1）：新药研发靶标的热点之一

 

    据报道，全世界肥胖症患者正以每五年增加一倍的趋势迅速增加，目前已达2亿～5亿人。美国肥胖人口已占总人口的1/3左右，每年因肥胖造成的直接和间接死亡人数大致30万之多，肥胖症及其相关并发症的预防和治疗已成为全球首要公共卫生问题。而与之相对应的是，自1998年罗氏公司赛尼可（奥利司他）上市以来，减肥药市场再也没有出现过一种新药，人们对新型减肥药的期待可想而知。

 

    利莫那班、奥特那班和泰伦那班均属于Ⅰ型大麻素受体（CB1）抑制剂。以往的研究发现，大麻素受体包括CB1和CB2两种。其中，CB1受体存在于大脑、脂肪细胞等多种人体组织，是内源性大麻素系统（ECS）的重要组成部分，而ECS在体重调节、脂肪代谢、胰岛素抵抗及人体对正性强化因子（如酒精、尼古丁和食物）的敏感性等方面起着至关重要的作用。内源性大麻素物质与CBl受体结合后可激活受体，调节食物摄入、能量储存和消耗。从理论上讲，CB1受体应该是一种非常具有吸引力的新药研发靶点，因为它分布广泛，相关药物可能存在多种药理活性。为此，近8～10年中，各大制药公司纷纷开始涉及这一领域的开发和研究（见表）。

 

 

    随后的研究也证实了上述推测。一系列的临床试验发现，在超过6000名服用利莫那班（Acomplia）的受试者当中，有1/4在1年后体重下降约10%，超过半数下降约5%，腰围平均缩小6～7厘米；受试者的血糖、胆固醇和甘油三酯水平也有明显改善，高密度脂蛋白水平也上升了8%～9%。研究者预测，利莫那班等CB1抑制剂类药物除了可减肥之外，还有望用于预防和治疗2型糖尿病和心脑血管疾病，以及用于戒烟、戒酒和戒毒等方面。

 

    2006年6月，Acomplia首先在英国获准上市，成为第一个正式上市销售的CB1受体抑制剂类药物。到目前为止，已经有18个欧盟国家和14个非欧盟国家批准了Acomplia的上市申请。就在几年前，一些研究人员将Acomplia的上市看作是当时医学研究领域中一次划时代的杰作。他们预测，一旦利莫那班获准用于减肥或戒烟，那么有关此药的临床研究势必很快将涉及到其他治疗领域。但是，这一早期的预测并未实现，Acomplia一直未获准用于戒烟，反而在几项临床试验中逐渐显露出此药存在的精神方面的副作用。

 

    丹麦哥本哈根大学Christensen及其同事对总共纳入了4105名受试者的4项大型、多中心、随机双盲临床试验进行了荟萃分析，发现与安慰剂组相比，利莫那班组发生严重不良事件的危险性更高（4.2%对5.9%），因出现抑郁情绪（1.4%对3%）或焦虑症（0.3%对1%）而退出研究的可能性也更大。这一发现与美国FDA的调查结果相一致（Lancet 2007， 370： 1671）。

 

    2007年6月13日，美国FDA专家委员会指出利莫那班可能会增加患者在精神方面的不良反应，导致服药者出现抑郁症及自杀倾向，因而一致否决了利莫那班的新药上市申请。2周后，赛诺菲-安万特公司撤回了该药在美国的新药上市申请。

 

    2008年10月23日，赛诺菲-安万特公司暂停了利莫那班在欧盟国家的销售，同时也不排除在全球其他国家停售这种药物的可能。而在这之前，欧洲医药品管理局（EMEA）也建议欧盟委员会暂停利莫那班在欧洲的销售，指出该药可能导致患者出现抑郁症、焦虑症和应激障碍，其风险已经超过可能带来的益处。

 

    11月5日，赛诺菲-安万特公司在一项简短通告中，宣布该公司将根据几个国家药监部门的最新要求，停止正在进行的有关利莫那班的所有临床试验。在这项通告中，赛诺菲-安万特公司仍然坚持认为，利莫那班给肥胖症和体重超重者带来了重要的治疗手段，大约有70万人曾经使用过利莫那班并从中获得益处。该公司还表示，他们计划在2009年将向药监部门提供其他证据，以便后者重新评价利莫那班在糖尿病和心脏病患者人群中的风险和受益情况。