2016年畅销药物浅析—默沙东篇
医药网5月19日讯 “我们应当永远铭记，药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来。仅仅发明了一种新药，并非已经大功告成，我们还要探索有效途径，使默沙东的最佳科研成果，能够造福于全人类。”这是默克集团创始人—— 乔治•默克对于集团价值观的认定，350年来秉持着这一价值理念，默克成为世界著名的制药和化工企业。
默沙东公司2016年共实现收入398.07亿美元，较2015年增长0.78%，其中药物销售351.51亿美元，占88.3%；兽药销售实现收入34. 78亿美元；杂项企业收入（包括收入对冲活动，第三方制造销售）11.78亿美元。各治疗领域中，糖尿病、疫苗、心血管药物分列销售收入的前三位，具体数据如下表所示：
就单一品种而言，糖尿病药物Januvia、高脂血症药物Zetia、HPV疫苗Gardasil、麻疹，腮腺炎，风疹和水痘疫苗ProQuad、抗肿瘤药Keytruda分列前5名，单一品种销售总量前10名，如下表所示：
2016年默沙东公司最畅销的10款药物共实现收入203.23亿美元，占默沙东公司2016年药物销售总额的57.82%。10款产品涉及10个不同领域，这在各大制药公司中极为罕见，充分显示了公司研发管线的宽度。
10、Pneumovax 23
Pneumovax 23 （纽莫法/23价肺炎球菌多糖疫苗），由23种血清型肺炎球菌多糖抗原组成，能诱导机体产生体液免疫。对由23种最常见血清型引起的肺炎球菌感染性疾病产生保护，其免疫覆盖率占引起肺炎球菌感染血清型的90%。用于预防所包含的肺炎双球菌型引起的肺炎、脑炎、中耳炎和菌血症等疾病。
多价肺炎球菌疫苗市场可谓是目前疫苗市场竞争最为激烈的领域之一，一般有三类，第一类是仅针对2岁以下儿童的7价疫苗，如辉瑞公司的沛儿7，第二种是针对2岁以上儿童的23价疫苗如默沙东的纽莫法、赛诺菲巴斯德的优博23以及成都生物制品所的惠益康、第三类就是全年龄段多价疫苗，如大名鼎鼎的辉瑞公司的沛儿13，相对于其他类型的肺炎疫苗，Pneumovax 23可提供最为广泛的免疫保护，接种后保护率可达92%，具有良好的安全性，免疫功效可维持5年。2岁以上体弱或反复患肺炎的幼儿及高危人群（如无脾儿童）可以使用。
Pneumovax 23在2014-2016年销售额分别为7.46亿美元、5.42亿美元以及6.41亿美元。
9、Singulair
Singulair （Montelukast Sodium / 孟鲁司特钠 / Kipres），是一种白三烯受体拮抗剂，对CysLT1具有高度亲和性和选择性，主要用于12个月以上哮喘患者的预防和长期治疗、6岁以上患者由运动引发的支气管收缩的预防、2岁以上季节性过敏性鼻炎以及6个月以上患者常年变应性鼻炎的症状缓解。白三烯受体调节剂是非激素类抗炎药物，虽然其抗炎作用没有激素强，但优点也同样显著，口服给药不需要特殊的吸入装置，使用方便，不含激素，副作用小。服用Singulair后1天即可起效，可作为哮喘的预防治疗药物，可以长期服用，既可以用于哮喘控制阶段也可以用于恶化阶段。由于上述优点在竞争激烈的哮喘市场，始终占据着较大的市场份额。Singulair曾是是默沙东最畅销的药物之一，2011全球巅峰销售额59.56亿美元，2012年8月Singulair美国专利到期之后，默沙东的Singulair受到了仿制药的强烈冲击：4周时间，品牌药销售量急剧下跌近90%。2013年之后，Singulair销售额逐步回稳，2014-2016年销售额分别为10.92亿美元，9.31亿美元以及9.15亿美元。
8、Cubicin
Cubicin （Daptomycin/达托霉素），最初由Lilly公司研究，Cubist制药公司开发的环脂肽类抗生素。2003年底FDA经过快速审理程序批准注射用达托霉素（Daptomycin）用于治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染（cSSSI）和金黄色葡萄球菌血液感染。2006年FDA批准其用于治疗金黄色葡萄球菌血液感染，包括由对甲氧西林敏感和耐药金黄色葡萄球菌引起的右侧心内膜炎。达托霉素的作用机制与其他抗生素不同，它通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，改变细胞膜的性质，破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到杀菌的目的，故达托霉素耐药屏障较高。达托霉素是继万古霉素之后上市的新一代环脂肽类抗生素，被视为抗生素领域的“里程碑”式进展。2014年默沙东以95亿美元总额收购Cubist公司后获得Cubicin销售权。虽然美国联邦法院2014年认定Cubist公司拥有的4项达托霉素专利无效，但并未实际影响Cubicin的吸金能力，在被默沙东纳入麾下后Cubicin每年依然保持10亿美元左右的销售额，2015年Cubicin全球销售额为11.27亿美元，2016年小幅下降致10.87亿美元，仍位列全球最畅销抗生素类药物排名的第8位。
国内市场中，已有华东医药、海正药业、盛迪医药和恒瑞公司的达托霉素原料药获得批准。
7、Remicade
Remicade （Infliximab/英利昔单抗），一种肿瘤坏死因子α （TNFα）抑制剂，自1998年获FDA批准后，目前Remicade获批的适应症包括：克罗恩病、溃疡性结肠炎、与甲氨蝶呤联用类风湿样关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块性银屑病等。
Remicade是一种嵌合人鼠单克隆抗体，高亲和结合可溶性和跨膜形式TNFα，阻止其与TNF受体的结合，从而抑制TNFα的生物活性。最初由强生子公司杨森开发，后由仙灵葆雅、强生以及田边三菱分别负责海外、北美以及日本（远东）地区的销售。在2009年默沙东收购仙灵葆雅后，默沙东与强生公司为争夺Remicade销售权开展了为期2年的诉讼并于2011年达成协议：强生公司将获得美国、加拿大、中美洲和南美洲、中东、非洲和亚太地区的药品独家销售权。默沙东仅保留欧洲和俄罗斯及土耳其等新兴市场的药品销售权。
2014年至2016年，默沙东获得Remicade销售额分别为23.72、17.94、12.68（亿美元），2009年至2016年Remicade全球销售额及排名情况如下表所示
6、Isentress
Isentress （Raltegravir /拉替拉韦 /艾生特），是首个上市的HIV整合酶抑制剂，于2007年10月获FDA批准， 2011年被批准用于2-18岁的未成年人，2013年FDA批准薄膜衣片的新标签。该药是继鸡尾酒疗法后HIV治疗领域的又一个里程碑，对初治患者、已产生耐药的艾滋病患者均有显著疗效。Isentress是对抗HIV/AIDS的新型药物，能够阻断HIV病毒遗传物质与人类细胞染色体的整合，常与其它抗逆转录病毒药物联合用药，用于治疗HIV感染患者。最初为400mg片剂每日2次，后调整为2*600mg片剂每日一次。Isentress在美国、欧盟及日本的专利期分别至2023年、2022年以及2022年。由于受来自GSK的Dolutegravir以及吉利德科学的Elvitegravir的竞争，2016年Isentress销售额为13.87亿美元，已连续2年成下滑趋势。
5、Keytruda
Keytruda （Pembrolizumab /派姆单抗）第一个上市的细胞程序性死亡受体1（PD-1）阻断剂。其已获批准的适应症包括：（1）用于治疗无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答的晚期黑色素瘤；（2）单药一线用于PD-L1高表达的非小细胞肺癌；单药治疗PD-L1高表达的转移性非小细胞肺癌；联用培美曲塞和卡铂一线治疗转移性非小细胞肺癌患者；（3）用于治疗在经铂类为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌；（4）用于治疗既往接受过三种或以上疗法复发的经典型霍奇金淋巴瘤。
Keytruda是目前默沙东最具有开发潜力的品种，共获得的8项FDA突破性药物资格包括：（1）一线治疗用于不适合含顺铂治疗、局部晚期或转移性尿路上皮癌；（2）二线治疗既往接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌；（3）既往已接受治疗的晚期高微卫星不稳定性患者；（4）不可切除性或转移性MSI-H结直肠癌；（5）不可切除性或转移性MSI-H非结直肠癌；（6）一线治疗PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌；（7）复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌；（8）一线治疗晚期（不可切除性或转移性）黑色素瘤。
Keytruda美国专利期至2028年，欧盟专利期补充保护证书延长至2030年，在日本Keytruda延伸专利限期至2032年的申请尚未得到批准。2016年Keytruda实现销售额14.02亿美元，较2015年上涨148%。Keytruda目前正在进行的临床研究数量众多，随着新适应症的批准其销售额势必保持快速增长。
4、ProQuad /M-M-R II / Varivax
ProQuad/M-M-R II/Varivax为一系列麻疹、腮腺炎、风疹和水痘疫苗产品，其中ProQuad是麻疹、腮腺炎、风疹和水痘病毒疫苗用于12个月至12岁儿童的免疫预防。M-M-R II为麻疹、腮腺炎和风疹病毒活疫苗用于12个月以上儿童的免疫预防。Varivax为水痘病毒减活疫苗，1至2个剂量用于12个月至12岁儿童，2剂量用于青少年及成人的水痘预防。2014年至2016年，该系列疫苗的销售额分别为13.94亿、15.05亿以及16.4亿美元。国内市场中北京天坛生物的麻腮风水四联疫苗已获批，麻腮风3联疫苗生产厂家包括上海生物制品研究所、北京天坛和兰州生物制品研究所。
3、Gardasil /Gardasil 9
Gardasil/Gardasil 9（佳达修）为默沙东公司前后2代人乳头瘤病毒疫苗，其中Gardasil是针对4种类型的人乳头瘤病毒，即6型、11型、16型、18型的细胞重组疫苗，用于9-26岁的女性群体预防由HPV 16、18引起的宫颈癌、外阴癌和阴道癌以及 9-26岁男性及女性群体预防由HPV 6、11、16、18引起的生殖器疣和肛门上皮内瘤变。2014年FDA批准了Gardasil的升级产品Gardasil 9，二代疫苗除了包含一代疫苗抗6、11、16、18型乳头瘤病毒以外，还增添了对31、33、45、52和58五种亚型乳头瘤病毒的保护能力。Gardasil 9被批准用于9-26岁的女性以及9-15岁的男性，用于预防由高危型HPV （16、18、31、33、45、52、58）导致的宫颈、外阴、阴道、肛门癌，以及预防由低危型HPV （6、11）导致的尖锐湿疣。大规模临床研究表明Gardasil可有效预防91%的由6、11、16、18型HPV引起的持续性感染、低度宫颈病变、癌前和外生殖器病变；Gardasil 9对新添加的5种高危型HPV （31、33、45、52、58）引发的宫颈癌、外阴癌、阴道癌的预防有效率为97%，预防另外2种高危型HPV （16、18）和2种低危型（6、11）引发的疾病与Gardasil效果相同。经过升级后Gardasil 9有潜力预防约90%的宫颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌。Gardasil 9注射使用共三次，初始注射之后，隔 2及 6 个月再注射其它两针。
Gardasil 9在西欧国家将由默沙东与赛诺菲的合资疫苗公司Sanofi Pasteur MSD销售，而默沙东负责Gardasil 9在美国、加拿大及其他国家（包括东欧）的销售。Gardasil在美国、欧盟和日本的专利期分别至2028年、 2021年和2017年，Gardasil 9在美国、欧盟的专利期分别至2028年和2030年。2016年HPV疫苗为默沙东公司带来了21.73亿美元的收入，较2015年增长13.9%。
2、Zetia
Zetia （Vytorin /Ezetimibe /依折麦布 /益适纯），为首个具有选择性胆固醇吸收抑制作用的新型降血脂药物，主要通过作用于小肠上皮细胞的刷状缘中的胆固醇转运蛋白，抑制胆固醇从肠腔吸收进入肠黏膜上皮细胞，阻断胆固醇吸收，降低肝脏胆固醇含量，导致体循环中胆固醇利用增加，其最终效应是降低了血液中的胆固醇浓度，适应症包括原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症以及纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）。依折麦布片2002年获FDA批准上市，辛伐他汀和依折麦布复方片剂于2004年获FDA批准上市，阿托伐他汀和依折麦布复方片在2次被FDA拒绝后也于2013年获得了批准。依折麦布作为机制特殊的抗胆固醇药物，是唯一被批准的胆固醇吸收抑制剂，在高血脂市场中一直占据重要的辅助治疗作用：目前大量的国内外临床研究发现，在胆固醇致动脉粥样硬化性心血管疾病中（ASCVD，包括急性冠脉综合征、稳定性冠心病、血运重建术后、缺血性心肌病、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、外周动脉粥样硬化病等），LDL-C是优先级最高的首要干预靶点：对于一般患者，他汀药物为首选药物，虽然不同种类与剂量的他汀降胆固醇幅度有较大差别，但任何一种他汀剂量倍增时，LDL-C进一步降低幅度仅约6%，即所谓“他汀疗效6%效应”。但他汀药物增添依折麦布可进一步降低LDL-C 25%，而且可以改善心血管事件的预后减少患者心血管事件风险；对于各种因素必须接受非他汀药物的患者，根据2016年美国心脏病学会颁布的动脉粥样硬化性心血管疾病患者非他汀降脂管理共识，依折麦布作为首选的非他汀治疗药物，推荐优先级等于或高于PCSK9抑制剂。
DYSIS-China研究结果显示，在中国近九成的血脂异常患者采用他汀类药物单药治疗，但近四成的血脂异常患者血脂控制不达标，特别是极高危患者，达标率还不足三成，病情态势不容乐观。这一境况更加凸显了依折麦布国内市场的前景，特别是2014年依折麦布在中国专利已失效，国内该品种仿制药竞争十分激烈。
Zetia在美国、欧盟及日本的专利将分别于2017年、2018年和2019年到期，2016年Zetia实现销售额37.01亿美元与上一年度基本持平。
1、Januvia
Januvia （Sitagliptin /捷诺维 /西他列汀）是第一个获得FDA批准的DPP-IV抑制剂，也是市场份额最大的DPP-IV抑制剂，2006年10月Januvia获FDA批准单独使用或与二甲双胍、噻唑烷二酮类药物联合使用，用于改善II型糖尿病患者的血糖控制，上市后，Januvia很快得到了病人和医生的肯定，处方量直线上升，成为当时历史上年销售额突破10亿美元最快的新药；2007年10月，FDA批准西他列汀与二甲双胍联合使用用于糖尿病的初始治疗，且作为磺酰脲类或磺酰脲联合二甲双胍无法控制血糖的附加疗法；2010年2月，FDA批准西他列汀可作为胰岛素的附加剂；2011年10月，FDA批准西他列汀与辛伐他汀复方制剂用于同时患有糖尿病和高脂血症的患者；2017年FDA接受了默沙东与辉瑞提交的关于SGLT2抑制剂Ertugliflozin与DPP-IV抑制剂Januvia固定剂量复方药物的申请。
2016年糖尿病全球市场约408亿美元，非胰岛素药物贡献196亿美元，其中9个DPP-IV抑制剂总销售额107亿美元； 6个GLP-1受体激动剂合计销售额49亿美元；SGLT2抑制剂销售额25.5亿美元，其中Januvia、与二甲双胍复方制剂Janumet以及与二甲双胍复方缓释片Janumet XR销售额为61.09亿美元，仍是最为畅销的非胰岛素类糖尿病药物。
总结
拥有350年历史的默沙东，秉持着造福于全人类理念，已经是世界最知名的药企之一，全球共有员工68000名。2016年集团在研发领域投入100.1亿美元，紧随罗氏排名全球第2位，2006年收获了6项新药批准或补充申请。
2016年1月，FDA批准Zepatier联用利巴韦林用于慢性HCV GT1或GT4感染的成人患者的治疗 ；
2016年2月，FDA批准单剂量Emend注射用于延迟性恶心和呕吐的成年人接收初始和重复的中度致吐化疗预防的补充申请；
2016年7月，欧洲委员会批准Zepatier联用利巴韦林，每日一次，用于慢性HCV GT1或GT4感染治疗单片联合治疗；
2016年8月， FDA批准Keytrud用于复发或转移性头颈癌或含铂化疗后疾病进展的患者的治疗；
2016年10月，FDA批准Keytruda用于PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者的一线治疗；
2016年10月， FDA批准Zinplava注射液用于18岁或以上的艰难梭菌感染患者的治疗；
截止于2016年底，默沙东研发管线如下表所示：
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