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O药(Opdivo)的彪悍人生:免疫疗法pd-1抑制剂从研发到临床

news.PharmNet.com.cn 2018-09-26 医药网 字号:放大 正常
 
  From bench to bed,是从事药物研发的科学家挂在嘴边的一句话,bench寓意实验室里长长的操作台,堆满各式各样的瓶瓶罐罐,bed则是医院里患者住院的病床,人来人往,忙忙碌碌,承载着生命的期许。让一款诞生于实验室的概念和不起眼的分子变成可以用于临床治疗的药物,悬壶济世,这段历程需要10年、20年或者更长。比如著名的青霉素,1928年,弗莱明(Alexander Fleming)在实验室培养皿中发现青霉素,1939年,将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里(Howard Walter Florey)和生物化学家钱恩(Chain Ernst Boris),1942年,美国制药企业开始大批量生产,1943年应用于二战欧洲战场,挽救无数士兵的生命。1945年,弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共享诺贝尔生理学或医学奖。可以说青霉素从实验室到临床应用用了14年时间。我们再来看另外一个例子,1998年Andrew Fire 和 Craig C. Mello 发现了RNA干扰现象,并于2006年共享诺贝尔生理学或医学奖,2018年FDA批准第一个RNAi药物用于临床治疗,RNAi从实验室到临床应用,用了20年的时间。至此,您可以计算PD-1抑制剂用了多少年?1992年发现PD-1基因,2014年PD-1抑制剂nivolumab获得日本厚生省批准用于治疗恶性黑色素瘤,从bench 到bed用了22年。那让我们一起,用2位重要人物,3家制药企业,展现PD-1抑制剂(nivolumab)22年不平凡的历程。
 
  PD-1基因发现阶段
 
 
  PD-1基因的研究成果1992年首次发表
 
  PD-1基因由日本京都大学本庶佑(Honjo Tasuku)教授团队于1992年通过消减杂交技术首次发现,表明PD-1基因是免疫球蛋白超家族中的新基因,该基因的活化可能参与经典的程序性细胞死亡,并认为PD-1基因是细胞死亡的诱导者。研究结果发表于1992年的EMBO Journal第11卷。
 
  本庶佑(Honjo Tasuku)教授现任京都大学客座教授,日本学士院会员,美国国家科学院外籍院士。从1996年到2016年期间,小野制药与本庶佑教授共同申报了8项关于PD-1、PD-L1或PD-L2的专利,成为8项专利的共同拥有者。2014年本庶佑教授在台湾获得唐奖接受采访时,分享了1992年首次发现PD-1基因与nivolumab的批准上市的经历,说到PD-1基因是当时他的一名研究生Dr. Yasumasa Ishida发现的,起初并没有想到PD-1抑制剂会成为治疗肿瘤的药物。直到2002年发现PD-L1表达于多个肿瘤时,预测阻断PD-1通路可能是肿瘤治疗的一个方向。坚定了继续研发的免疫通路抗肿瘤药物的信心,最终于2014年4月把PD-1抑制剂(nivolumab)变成了可用于临床治疗的药物。
 
 
  本庶佑(Honjo Tasuku)教授   图片来自kyotoprize.org
 
  EMBO Journal是European Molecular Biology Organization (EMBO)欧洲分子生物学组织(EMBO)的会刊,专注分子生物学研究成果发表,有31年历史,SCI影响因子(2017 impact factor)10.557分,相当于cancer research 和clinical cancer research的水平。本庶佑教授关于PD-1基因的成果,首次发表并不是出现在Nature和Science这样顶级期刊,而是出现在EMBO Journal这样SCI 10分左右的2线期刊上,并非显赫的出生,或多或少与后续PD-1抑制剂跌宕起伏的研发历程有关。
 
 
  The EMBO Journal SCI影响因子(2017 impact factor)10.55分
 
  PD-1抑制剂联合研发阶段
 
  大约2000年前后,日本的一家制药企业小野制药(ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD)与京都大学的本庶佑教授和他的团队合作,研发PD-1抑制剂。起初小野制药并没有资助本庶佑教授的早期研究,而是帮助研究者申请专利,成为专利的共同拥有者。一年后,小野公司拿到了一个长长的专利名单,并试图根据此名单筛选有潜质的PD-1抑制剂,优先开展临床研究,但是直到2002年,没有选出具体优先研发哪个产品。2005年,情况出现了转机,小野制药与美国制药企业Medarex合作,联合开发PD-1和PD-L1抑制剂。
 
  小野制药成立于1717年,有300年的历史,以日本大阪为基地,分别在美国、欧洲、韩国、台湾等国家和地区成立分公司。1998年在美国成立的分公司,让小野制药与Medarex有了共同研发PD-1抑制剂的可能,这一步非常关键和幸运。前期申请的PD-1、PD-L1的专利,于2017年1月显示了巨大的威力,BMS与小野制药赢下PD-1专利战,坐享keytruda数十亿美元销售分成。
 
  Medarex是一家位于美国新泽西普林斯顿的生物药物研发公司,成立于1987年,研发聚焦于PD-1抑制剂(nivolumab)和CTLA-4抑制剂(ipilimumab)。2000年,Medarex公司针对前列腺癌和转移性恶性黑色素瘤启动CTLA-4阻断剂的I期临床研究。Medarex除了ipilimumab以外,还拥有抗体药物偶联(ADC)技术平台,7个正在临床试验阶段的独立开发抗体药物,3个与其他药企合作的抗体项目,以及更多的处在不同临床前开发阶段的肿瘤和免疫抗体产品。Medarex丰富的抗体产品和技术平台,与BMS实现转型,聚焦IO战略非常匹配,于是,2009年7月22日,BMS以21亿美元收购Medarex,迈出了战略转型的关键一步。通过收购,BMS获得了Medarex的UltiMAb全人源抗体开发技术平台和丰富的抗体在研产品线。至此,PD-1抑制剂 nivolumab 和CTLA-4抑制剂(ipilimumab)归BMS研发,与小野制药共同拥有PD-1、PD-L1和CTLA-4的相应专利。至今多名供职于前Medarex公司的科学家继续在BMS从事iplimumab和nivolumab的研发,其中Nils Lonberg 和Alan Korman博士为ipilmumab和nivolumab的成功做出了杰出贡献。
 
 
  前Medarex研发科学家Nils Lonberg 和Alan Korman 图片来自 www.bms.com
 
  说到此处,这里必须插播一位重量级人物,James Allison 教授,他是CTLA-4的发现者。没有CTLA-4,肿瘤免疫治疗checkpoint的故事是不完整的。James Allison博士现任德克萨斯大学免疫学系教授和主任,德克萨斯大学MD安德森癌症中心免疫治疗平台执行主任,他最大的贡献是发现了CTLA-4受体对T细胞的抑制作用。CTLA-4蛋白刚被发现的时候,大家都把它当做是众多免疫调节分子之一,没有引起足够的重视。1996年3月,James教授在Science上发表论文,首次证明针对CTLA-4的抗体能够治愈实验小鼠体内的恶性肿瘤。他把这个治疗思路称为检查点阻断(Checkpoint Blockade),但是当时感兴趣的人寥寥无几。接下来的两年时间里,James教授向生物技术公司和大型制药公司推销自己的研究成果,希望有企业能够开发抗体,以阻止人体内相同的细胞目标生长。直到1999年James教授与Medarex 共同研发 CTLA-4 抗体,开发出了全人源化的CTLA-4抗体。2011年,美国FDA批准Yervoy(ipilimumab)用于治疗黑色素瘤,了却了James教授的一桩心事。业余时间,James教授爱好口琴表演,喜欢蓝调摇滚,把自己的乐队起名为Checkpoints乐队,更厉害的是把自己的车牌号取名为TEXAS CTLA-4,毫无疑问,CTLA-4不论在哪里,都是James教授的一生挚爱。
 
 
  詹姆斯 ·阿里森(James Allison)教授
 
  急速扩展阶段
 
  2009年BMS收购Medarex后,凭借其168年专注创新药物研发的悠久历史,加持转型生物制药和聚焦肿瘤免疫的决心,将当时不被众多一线大牌药企看好的肿瘤免疫(Immuo-Oncology ,IO)作为创新研发的重点方向,加大ipilizumab 和nivolumab的研发投入,让PD-1和CTLA-4抑制剂的临床研究进入快速扩张期。BMS一共开展了60多项关于nivolumab和ipilizumab单药或多种联合方案的临床研究,研究成果在临床医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》上发表16篇相关论文,有资料预估每一篇发表在《新英格兰医学杂志》的III期临床研究,研究费用大约2千万美元。2014年7月4日,Opdivo在日本获批,成为全球首个获得监管机构批准的PD-1抑制剂。从此开启彪悍的“人生”,4年期间,FDA批准17个适应症,涉及肺癌(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的9个瘤种。成为获批适应症最多的PD-1抑制剂。其中几项与亚洲特有肿瘤适应症相关的临床研究值得关注。
 
  2017年9月,Opdivo通过快速审评,被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌(HCC)患者,这是首个也是目前唯一在此适应症上获美国FDA批准的免疫肿瘤药物,为接受过系统性治疗的HCC患者提供了新的治疗选择。这项获批是基于一项名为CheckMate-040的1/2期开放、多中心、单臂研究。结果显示:随访时间12.9个月,未接受过索拉非尼治疗的患者,使用Opdivo的一年生存率达到73%,接受过索拉非尼的患者一年总生存率则达到60%;在长期获益方面,未接受过索拉非尼治疗中位OS达到28.6个月,接受过索拉非尼治疗中位OS为15.6个月,患者获益显著。
 
  恰逢同日,Opdivo在日本获批用于治疗不可切除晚期或复发性胃癌。此次获批是基于一项名为ATTRACTION-2(ONO-4538-12)的III期研究(从研究命名可以看出这是小野制药主导的一项III期临床研究,率先获得日本厚生省批准)。结果显示:与安慰剂相比,Opdivo使患者死亡风险显著降低了37%。此外,12个月总生存率(OS)Opdivo组为26.2%,安慰剂组为10.9%;Opdivo组中位OS为5.26个月;Opdivo12个月总生存率显著高于安慰剂组,两组总生存率分别为26.2%和10.9%;患者死亡风险显著降低了37%。
 
 
  CCTV视频截图
 
  2018年6月15日,Opdivo正式获得中国药品监督管理局批准,适应症为用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。
 
  在中国的获批是基于一项名为CheckMate-078的关键、随机III期临床研究。该研究是第一个在中国启动的PD-1抑制剂临床研究,90%为中国患者,其主要终点为总生存期(OS)。其结果显示:使用Opdivo生存获益显著,与化疗相比,Opdivo可降低死亡风险32%;无论PD-L1表达与否,所有鳞癌以及非鳞癌患者均能生存获益;Opdivo的客观缓解率(17%)是多西他赛组(4%)的四倍;有效性及安全性与国际大型多中心III期临床研究(CheckMate-017/057)结果一致,东西方人群无显著差异;在鳞癌和非鳞癌患者中,Opdvio都能大幅降低HR(风险比),鳞癌患者的获益更加明显。该研究主要研究者吴一龙教授于2018年4月,在AACR口头报告CheckMate-078的研究结果。也正是基于该研究结果,Opdivo成为了目前唯一被证实为中国经治晚期非小细胞肺癌患者带来长期生存获益的PD-1抑制剂。
 
 
  吴一龙教授于2018年4月16日在AACR报告CheckMate-078研究结果
 
  Opdivo应用于临床后,积累和提炼了目前所有PD-1抑制剂中最多的真实世界数据,能为临床提供更多的指导。基于来自法国、意大利、西班牙、俄罗斯、阿根廷及中国台湾EAP(Expanded Access Program)的真实世界研究数据,Opdivo的疗效和安全性与既往临床试验一致。据悉全球大约有27万肿瘤患者接受过Opdivo治疗。
 
  为进一步满足中国高发肿瘤患者未尽的治疗需求,BMS目前在中国有26项已经(正在)开展的免疫肿瘤临床研究,其中大多数为III期临床研究,覆盖了肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多个瘤种,以期为更多中国肿瘤患者提供先进的治疗手段,利用有效的I-O疗法提升中国肿瘤患者的治疗效果和生存获益。
 
  2018年8月28日,Opdivo首张处方诞生,中国患者获得官方批准Opdivo治疗。
 
  时光如梭,弹指一挥间,时间来到2018年,她比2014年晚了4年,这个时刻属于中国肿瘤免疫治疗元年,从此中国的芸芸众生有机会享受全球创新肿瘤药物研发带来的成果,我们要感谢那些孜孜不倦的科学家,感谢那些勇于创新的制药企业,感谢勇于承担风险的监管部门。对生命的敬畏,把纯朴的科学家和疯狂的资本聚集在一起,看似相悖的愿景,又共同指向一个方向,抗击肿瘤,带来生的希望。
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