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欧盟和美国生物类似药的发展与监管

news.PharmNet.com.cn 2019-11-19 中国医药报  字号:放大 正常
  医药网11月19日讯 今年以来,我国生物类似药获批上市的消息两度传出——2月,国家药品监督管理局批准我国首个生物类似药——利妥昔单抗注射液的上市申请,填补了我国生物类似药市场的空白;就在本月,第二个国产生物类似药——阿达木单抗注射液获批上市。不仅如此,有数据显示,目前我国已成为生物类似药在研数量最多的国家。
 
  综观全球,自从1986年第一个治疗性单克隆抗体药物上市以来,生物药市场成长非常迅速。最近几年,随着生物技术的不断发展,有助于提高生物药可及性、降低其价格的生物类似药的研发驶入快车道。今年5月,美国FDA发布生物类似药可互换性指南,推动全球生物类似药的研发热潮进一步升温。
 
  生物类似药有别于化学仿制药
 
  对于生物类似药的定义,各个国家和地区基本类似,但美国FDA的要求更加明确。在美国,生物类似药应与参照药高度相似,在临床非活性成分中可存在微小差异,但在安全性、纯度和药效方面,应与参照药相比没有临床意义上的差异。
 
  许多生物制剂拥有独特复杂的四级结构。一级结构是通过肽键链接的特殊的氨基酸线性序列;二级结构是由氢键维持的氨基酸链局部折叠,形成α螺旋或β折叠结构;三级结构是由二级结构的球形折叠而成的三维形状,由氢键或双硫键维持;四级结构则由多个三级结构联合构成。除此之外,许多蛋白质还需要经过翻译后再加工,如糖基化、氧化、磷酸化、硫酸化、脂化、二硫键形成和脱酰胺等。
 
  相比化学药,生物药由于有更大的分子量和复杂的结构,其表征面临很大挑战,即使利用当今最先进的技术手段,依然不能将生物药的结构等特性完全表征清楚,其复杂的作用方式目前尚无法准确复制。此外,原研药企基于市场独占、专利保护等目的,很多生产过程和控制细节都不能被类似药厂家所获悉。
 
  对于生物制剂来说,即使分子式相同,且通过相同的细胞或微生物生产,也可能导致疗效和安全性不同。此外,由于生物制剂是在活的生物体内生产,很容易导致异质性,引起免疫应答。生物制剂生产过程非常复杂,生物活性依赖于生产过程的重现、车间标准以及保持冷链的完整性。由于蛋白质对生产条件非常敏感,生产过程中的任何细微变异都会影响药品的完整效能。任何小的变异,如温度、细胞培养条件,甚至运输和储存中的任何细微变化,都可能影响生物制剂的效能。因此,生物类似药不可能和原研药一模一样。
 
  生物类似药与化学仿制药的区别见表。
 
 
  欧盟、美国生物类似药立法进程
 
  作为生物类似药发展的最主要推动者,欧洲药品管理局(EMA)在生物类似药发展史中积累了丰富的监管经验,并逐渐形成了目前最为系统和完备的生物类似药审批和监管体系。欧盟及其成员国无论是在监管环境还是相关临床应用方面,均对生物类似药采取相对积极和支持的态度。
 
  2001年,欧洲议会和欧洲理事会颁布法令2001/83/EC,这是推进欧盟认可生物类似药的法律基础。2005年,EMA率先发布生物类似药指南,此后对其进行了多次修订和完善,还陆续出台了针对粒细胞集落刺激因子、胰岛素、人生长激素、重组促红细胞生成素、小分子肝素、重组人干扰素α、重组人干扰素β、促卵泡素、单克隆抗体9个细分领域的指导原则。
 
  2010年之前,美国主要根据《公共健康服务法案》和《联邦食品、药物和化妆品法》对生物制品进行监管。FDA生物制品评估与研究中心(CBER)和药物评估与研究中心(CDER)共同负责管理美国国内的生物制品。在此之前,美国在生物类似药方面的进展相对缓慢。
 
  2014年6月,FDA受理了首例通过生物类似药途径上市的药品申请。2015年3月,山德士的非格司亭生物类似药在美国上市,这是美国上市的首个生物类似药。此前,For t ical (鲑鱼降钙素)、Hyl enex(人透明质酸酶)、Gl ucaGen(重组胰高血糖素)等生物制品均通过505(b)(2)途径申请上市。
 
  立法方面,2014年9月,FDA发布紫皮书;2015年4月,FDA公布了3个生物类似药指导原则文件;2017年1月,FDA发布了生物类似药可互换性指南草案;2018年7月,FDA发布了生物类似药行动计划;2019年5月,FDA又发布了备受瞩目的生物类似药可互换性指南。
 
  FDA、EMA的药物转换和替代概念
 
  药物转换(Switching)是指临床医生在给患者开处方时,决定用一种药物交换另一种具有相同治疗目的的药物。因此,药物转换是医生处方行为,处方医生因疗效或安全问题而更改药物。
 
  药物替代(Subst it ut ion)是指在不征询处方者的情况下,药房在给患者分发药品时,可以用有相同治疗效果的药物或可互换药物进行替代。因此,药物替换是药剂师行为。
 
  FDA的可互换(int er changeabl e)是指可以满足《生物制品价格竞争与创新法案》额外要求的生物类似药,在给定患者中临床试验证实与参照药有相同疗效,对于多次给药还将进行多次替换的安全性和有效性评估。可互换生物类似药可以不经过处方医生许可,直接对参照药进行替换。可互换的决定由指定的卫生或监管机构做出。
 
  欧盟与美国的可互换内涵不完全一致。美国的可互换是一种法律术语,而欧盟的可互换是一种科学和医学术语。
 
  EMA的评估没有包括关于生物类似药是否可以与参照药互换使用的建议,因此,关于生物类似药和参照药的互换性或替代的决定由各国自行决定。欧洲不同国家医疗体系的差异和对生物类似药不同的态度,导致了各国在生物类似药使用上的显著差异。2013年,意大利药品监管局表示,医生应把生物类似药作为对医疗预算敏感的初治患者的首选方案。同年,法国通过社会保障预算的新法律,允许在某些条件下采用生物类似药替代,但前提是在初始治疗及处方医生没有禁止时。
 
  在欧洲,各国对生物类似药的自动替代/互换持有不同态度。例如,希腊药品管理机构在2013年发布了一份文件,建议禁止自动替代/互换参考生物制剂及其生物类似药。2015年,芬兰药品管理局宣布,欧盟的生物类似药可以与参照药互换;荷兰药品评估委员会、德国保罗-埃利希研究所和爱尔兰的健康产品监管局也采取了类似的立场。同年,葡萄牙有关部门发布互换性法规,其中包含一项豁免,即互换必须基于科学证据。
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