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十年耕耘 华领医药离糖尿病颠覆之路还有多远?

news.PharmNet.com.cn 2020-03-20  E药经理人 字号:放大 正常
  医药网3月20日讯 从“降糖”到“稳糖”,十年的耕耘,十年的All in,终于从幕后走向台前,在创新药的黄金年代,不以针锋相对的锐意,而以一种合作共赢的心态,意图去颠覆整个糖尿病市场。
 
  一场以中国本土药企为中心,以全球市场为舞台的创新药战役已经打响。
 
  3月16日,华领医药发布2019年度业绩报告,来自政府的补助增加144%至2225.7万元,研发开支继续增加,较上年增加19.6%至3.22亿元。
 
  研发进展上,截至3月2日,dorzagliatin单药治疗Ⅲ期注册临床试验HMM0301已完成所有52周治疗和后续1周安全性随访,预计今年第三季度结束前公布52周试验核心数据结果。
 
  联合治疗方面,截至2月16日,dorzagliatin联合二甲双胍Ⅲ期注册临床试验HMM0302完成24周患者访视,预计在今年第三季度前公布24周核心数据结果,预期2020年年底前公布52周周核心数据结果。
 
  另外,dorzagliatin联合西格列汀用药效率明显优于西格列汀单独用药或dorzagliatin单独用药,联合用药的C肽分泌增加效果更为明显,这表明联合治疗有助于改善患者的β细胞功能。另一项dorzagliatin与恩格列净(SGLT-2抑制剂)联合疗法I期临床试验,预计将于2020年上半年完成试验并发布结果。
 
 
  从“降糖”到“稳糖”
 
  据中华医学会糖尿病学分会主委朱大龙介绍,dorzagliatin是全球首创的糖尿病创新药物,与以往的代谢调节剂和分子靶向治疗药物不同,可称为第三代糖尿病治疗药物——血糖稳态调节剂。
 
  Dorzagliatin是一种多靶点药物,能够同时作用于肝脏、胰腺和肠道。研究表明,dorzagliatin能够修复葡萄糖激酶(GK)作为血糖传感器的核心功能,延缓乃至逆转胰岛β细胞的损伤和功能衰退,同时能系统性地调节控糖激素适时适量分泌,恢复人体血糖稳态。
 
  据悉,2型糖尿病患者的GK表达水平仅有正常人的20%-40%,葡萄糖“传感器”受损失灵是糖尿病高发、病程不可逆、并发症多发的主要因素之一。目前,糖尿病患者通过现有药物治疗后能有效降糖,但却无法阻止负责制造胰岛素的β细胞功能恶化,这导致后期大部分病人需要依赖胰岛素注射。
 
  简而言之,就是治标不治本。而dorzagliatin的作用机理就是修复GK的葡萄糖传感器功能,从根本上去解决由于GK损伤导致的β细胞恶化未能正确感知血糖变化的问题。
 
  从糖尿病药物的研发历程来看,传统降糖药物主要以“降糖”为核心要义,通过减少葡萄糖产生,或抑制或减少葡萄糖的吸收,来降低血糖,以胰岛素、二甲双胍、阿卡波糖、格列美脲为代表,有很多是目前临床的一线药物。近年来,新型降糖药物发展迅速,以GLP-1、DPP-4、SGTL-2等靶点药物为代表,在安全性、耐受性方面有很大改善。
 
 
  全球糖尿病市场数据显示,2017年以DPP-4、GLP-1为主的新型降糖药物市场份额达到47%,并且增速良好。GK作为糖尿病药物新靶点,以“稳糖”为核心理念的作用机制似乎更符合未来趋势。目前,国内外包括礼来、辉瑞在内的多家药企正对该靶点进行研究,药渡数据库数据显示,以GK为靶点的全球临床试验达到104个,但大多处于早期阶段,最快的也仅是完成II期试验。华领医药的dorzagliatin是全球首个进入III期临床试验的GKA,且去年11月该药的单药治疗已经达到24周主要疗效终点。
 
  据了解,目前共有7个GKAs进入或完成Ⅱ期临床试验,功能上可分成三类:第一类,肝脏选择性GKA,只能激活肝脏的GK;第二类,同时作用于肝脏和胰腺的GK部分激活剂,降低GK的Km;第三类,同时作用于肝脏和胰腺的GK完全激活剂,能同时升高GK的Vmax并降低Km。
 
  由于糖尿病患者胰腺和肝脏的GK都严重受损,第三类GKA最具有临床开发价值,dorzagliatin就属于这类GKA。为何其他GKA产品进展相对缓慢呢?原因在于不同GKA的功能表现完全不同,dorzagliatin成为唯一进入III期临床的GKA产品,很大程度上取决于其独特的化学结构和酶动力学特征,而其它一些GKA产品则因降糖效果有限、低血糖发生率高、血脂水平升高等停留在II期。
 
  显然,华领医药成为了GKA领域的先行者,但其它非GKAs产品研发进展也不可忽视。其中,诺和诺德的口服GLP-1(Ozempic)已在18个国家完成第III期试验;微芯的西格列他钠已在中国完成了第III期临床试验;恒瑞的恒格列净已在中国进行第III期临床试验。
 
  All in 研发 定位联合治疗市场
 
  正因如此,华领医药在dorzagliatin的研发上,可以说是All in。在未创收的情况下,坚持高额研发投入,2018年研发投入增加至2.69亿元,同比增加114.7%,2019年投入是3.22亿元。创始人陈力博士曾表示,华领医药的志向不是做“Me Too,Me Better”的新药,而是真正意义上的“Me first or me best”首创新药。
 
  那究竟是什么给了华领医药All in的勇气?
 
  答案是庞大且高增长的市场需求。弗若斯特沙利文报告显示,2017年,全球有4.53亿名糖尿病患者,其中约95%的糖尿病患者患有2型糖尿病,预期到2028年,2型糖尿病患者总数将增加至5.61亿。
 
  而中国是目前2型糖尿病患者人数最多的国家,2017年有1.2亿名患者,与此同时,2018年的中国2型糖尿病患者中仍有49.6%未被确诊,预计2028年时,未确诊比例将下降至17.8%。抗糖尿病药物的市场规模也将从2017年的512亿元增至2028年的1739亿元,年复合增长率11.8%。
 
  从中国主要医院的销售数据来看,糖尿病用药市场逐年扩容,2018年规模达到676.8亿元,同比上年增长7.49%。竞争格局上,Top 10产品销售额合计434.1亿元,占糖尿病用药总体市场比重为64.14%。主要是传统口服糖尿病药物,其中阿卡波糖、二甲双胍、磺脲类市场份额居前,市场参与者主要是拜耳、默克、赛诺菲等外资药企。
 
  全球销售数据来看,新型糖尿病药物增长迅速,GLP-1代表产品诺和诺德利拉鲁肽和索马鲁肽2019年销售额分别是32.9和16.86亿美元,礼来度拉鲁肽销售额是41.28亿美元;DPP-4代表产品默沙东西格列汀2019年销售额是34.82亿美元,西格列汀联合二甲双胍的销售额是20.42亿美元。SLGT-2代表产品,阿斯利康达格列净2019年销售额是15.43亿美元。
 
  无论从全球还是中国,都有一个共同特点:外资垄断市场格局。华领医药该如何立足?
 
  “华领医药不打算和他们竞争!因为现有药物是作用于血糖处置器,而我们的药物作用于葡萄糖传感器。我们通过修复传感器,减少胰岛等控糖系统的工作负担,使它们的治疗更有效,并减少了其副作用。”陈力博士认为,dorzagliatin市场定位是与现有的治疗方案联合使用,包括传统和新型的降糖药。
 
  2019年,华领医药启动了多方向联合用药研究,包括启动首项与DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂两项联合用药研究,且其与二甲双胍联合用药Ⅲ期已经完成受试者入组。接下来,将加速推动与胰岛素、GLP-1等联合用药研究。
 
  如果是联合治疗的话,那dorzagliatin面向的市场空间几乎是整个糖尿病市场,当然前提是联合治疗效果比单药治疗更好。
 
  政策正引导市场重建
 
  华领医药想要成为糖尿病领域的“颠覆者”,除公司核心竞争力外,外部机遇也尤为重要。
 
  一般来说,创新药生命周期存在两个重要节点:新药上市和新药专利到期。过去,我国创新药一度面临供应不足、新药进入支付体系时间跨度过长等问题,导致新药可及性不高、销售爬坡曲线平缓,过期原研药因质量优降价不明显,做创新药很难。
 
  近年来,政府发布了一系列创新药利好政策,覆盖新药注册、审批、上市,业内普遍认为创新药即将迎来黄金发展期。
 
  新药上市注册方面,去年出台的《药品注册管理办法》(修订草案征求意见稿)“药品加快上市注册”接轨FDA,明确“突破性治疗药物程序”,“附条件批准程序”,“优先审评审批程序”,“特别审批程序”。
 
  新药审批上,在《优先审评审批工作程序》中,对突破性治疗药物程序的药品、纳入附条件批准上市注册的药品、临床急需的短缺药品等优先审评审批品种,给出了更为明确的审评审批期限:药品上市注册申请,审评时限为120日,其中临床急需的境外已上市的罕见病药品审评时限为60日。
 
  审批时限的大大缩短,叠加MAH出台后创新药研发配套产业链CRO、CMO发展逐渐成熟,国产新药申报迎来快速增长期。数据显示,2018年,国产新药IND申报数又大幅攀升到224个,同比大幅增长71%;与此同时,国内新药NDA的数量也是快速增长,从2015年的4个增加到2018年45个。CDE数据显示,截至2019年11月,国内已有73个国产新药申请NDA。
 
  上市方面,不论是从常规准入还是谈判准入上,2019年都表现出了对糖尿病等慢病用药、癌症及罕见病用药的青睐。常规准入方面,新增药品主要纳入了5个重大疾病治疗用药、36个糖尿病等慢病用药、38个儿童用药。
 
  2019医保灵魂谈判,更是“一骑绝尘”。150个谈判药品谈成97个,119个新增药品中有70个谈判成功,价格平均降幅为60.7%。谈判成功的药品主要涉及癌症、罕见病、肝炎、糖尿病、心脑血管、消化等领域。
 
  众所周知,过去新药可及性不高,部分原因是新药商业化上市后需要巨额推广费用。初创创新药企,往往在研发阶段投入巨资,后期根本没有将新药商业化上市推广的资金实力,有的甚至会将某一个或几个在研产品卖掉来补充现金流,如果遇到试验数据不及预期,可能会解散销售团队。
 
  所以,医保谈判其实是给创新药上市推广打开了一个口子。通过医保渠道,首要的是能保证销量,价格由稀缺性确定,譬如2019年的PD-1,4家仅有信达一家进入,虽然价格降幅达到64%,但在同类适应证下获得了优先使用权。
 
  另外,糖尿病领域也成为近年来关注重点。2019年9月,国务院常务会议决定,对参加城乡居民基本医保的3亿多高血压、糖尿病患者,将其在国家基本医保用药目录范围内的门诊用药统一纳入医保支付,报销比例提高至50%以上。
 
  可以说,在政策方面,创新药企的确迎来了一个黄金时代。除此之外,资金上也在加大力度,政府每年重大新药专项投入和药物研发经费投入近5年较上一个5年已经翻倍。人才上,海外回流创业成为明显趋势。
 
  2019年12月,华领医药全球运营总部及研发中心落户张江,众所周知,张江科学园是国内知名生物医药创新高地,据相关负责人介绍,张江每年有近50个一类新药进入临床试验,目前处于临床试验的一类新药超过200个。张江园区的支持外,中国国家知识产权局就dorzagliatin的控释配方专利颁发专利授权,使得dorzagliatin市场独占期将由2029年延长至2037年。
 
  目前,一场以中国本土药企为中心,以全球市场为舞台的创新药战役已经打响。在内外双重因素下,华领医药是否能成为糖尿病领域的颠覆者,我们将拭目以待。
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