传奇CAR-T为何成功？信达PD-1为何被拒？

　　当地时间2月28日，FDA正式批准传奇生物/强生的BCMA CAR-T疗法Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel，西达基奥仑赛，商品名为Carvykti）上市，该药成为中国首个获FDA批准的细胞治疗产品，以及全球第二款靶向BCMA的CAR-T细胞免疫疗法。西达基奥仑赛的获批也见证了中国创新药出海的一个重要“里程碑”。

 

 

　　在信达生物PD-1在FDA的审批受阻的背景下，传奇生物的西达基奥仑赛能否“出海”引起大家更多的关注。

 

　　据了解，西达基奥仑赛是传奇生物自主研发的一款BCMA靶向CAR-T，该疗法含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体，旨在增加其靶向癌细胞的综合能力，用于成人复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的治疗。

 

　　据悉，西达基奥仑赛递交上市申请（BLA）主要是基于关键性Ⅰb/Ⅱ期CARTITUDE-1研究的结果，该研究评估了西达基奥仑赛在复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者中的有效性和安全性。招募的97例受试者中，99%接受末线治疗无效，其中88%既往接受过至少3线治疗。

 

　　研究结果显示，中位随访12.4个月时，独立委员审查的ORR为97%，包括67%的sCR（严格的完全缓解），26% 的VGPR（非常好的部分缓解）和4%的PR。≥3级细胞因子综合征（CRS）发生率为5%，≥3级神经毒性发生率为10%。

 

　　在业内人士看来，以信达生物PD-1被FDA拒绝（→点击回顾）核心原因来审视传奇生物的西达基奥仑赛，几乎很难挑出大毛病。首先，传奇生物西达基奥仑赛向FDA递交上市的申请基础为全球多中心临床试验数据，涉及美国、日本、欧盟等地区的临床研究数据，相较于信达生物单一的中国临床数据更加具有说服力；第二，传奇生物主要终点设置为ORR，与已获批的Abecma设置标准对应，相比之下，信达生物的信迪利单抗的对照组不符合美国临床实践标准；第三，PD-1/L1产品在美国已经上市多款，且信迪利单抗申报的非小细胞肺癌适应症，临床治疗方案选择较为丰富，需求基本得到满足，而美国仅有一款BCMA CAR-T疗法。因此对于西达基奥仑赛成功获FDA批准上市，业内存在乐观预期。

 

　　在信达生物PD-1出海受阻的背景下，西达基奥仑赛成功登陆美国市场，也为国内医药从业者和投资人带来巨大信心。受此消息影响，传奇生物股价盘后大涨12%，截至收盘报39.59美元，市值达到68亿美元。

 

 

　　据相关数据统计，截至目前有16款中国新药力求进入美国市场，其中8款上市申请获得FDA的受理。除信达生物、百济神州、君实生物、康方生物4款PD-1以及外传奇生物在内的细胞疗法西达基奥仑赛外，还有和黄医药的索凡替尼、亿帆医药的F-627、腾盛博药新冠中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法等创新药，其探索都值得尊敬，无论结果如何，都将为本土医药产业迈向高质量发展阶段积累宝贵经验。

 

 

　　作为目前最具创新性的基因疗法之一，CAR-T细胞免疫疗法近年来一直备受业界关注。该疗法主要用于治疗血液癌症，将患者的T细胞提取并修饰为CAR-T细胞，以精确地攻击癌细胞。随着CAR-T热度上升，越来越多的企业开始进入赛道，无论是跨国药企还是本土药企，围绕这一领域的研发热情只增不减。

 

　　截至2021年4月16日，全球共有2073种活性细胞治疗药物研发管线，比2020年同期增加了572种，增长率为38%。在不同类型的细胞治疗中，CAR-T继续占据主导地位，增加了299种CAR-T新药物，比2020年同期增加了35%。大多数CAR-T疗法（80%）处于临床前和临床Ⅰ期阶段。此外，TCR-T细胞疗法增加了80种新药，其次是NK/NK-T细胞疗法，增加了67种。

 

　　据统计，2020年国内已有355个正在进行的CAR-T临床试验，复星凯特的Yescarta成为中国首款CAR-T细胞治疗产品。在适应症的选择上，我国项目主要以血液瘤适应症为主，靶点主要集中于CD19和BCMA；实体瘤靶点主要包括GPC3和Claudin18.2。

 

　　截至目前，加上传奇生物的西达基奥仑赛，美国FDA已批准上市6款CAR-T细胞疗法。分别是：诺华的Kymriah，Kite的Yescarta、Tecartus，Juno的Breyanzi，以及百时美施贵宝（BMS）和Bluebird Bio的Abecma。

 

　　FDA此前批准上市的CAR-T疗法

 

 

　　国内也已有两款CAR-T疗法上市：一是2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查申报、但最终未进入谈判的阿基仑赛注射液，另一个是国内第二款获批上市、国内首款1类生物制品瑞基仑赛注射液。

 

　　除了要面对竞争日益激烈的赛道，CAR-T研发者还要考虑定价问题。西达基奥仑赛作为全球第二款获批上市的靶向BCMA的CAR-T疗法，其上市之后最直接的竞争对手是BMS的Abecma，据了解，传奇生物的BCMA CAR-T定价为46.5万美元；BMS的BCMA CAR-T定价为41.95万美元。

 

　　先发就是优势，最早上市的Kymriah在2021年销售额达到5.87亿美元，同比增长24%；第二个获批上市的Yescarta，2021年的销售额为6.9亿美元，同比增加23%；而2021年刚上市的Breyanzi和Abecma上半年销售收入仅分别达到0.87亿美元和1.7亿美元。

 

　　值得注意的是，西达基奥仑赛是传奇生物即将商业化的第一款产品。在2月18日传奇生物公告的业绩中，公司销售和营销费用约为9530万～1.062亿美元，这主要是由于西达基奥仑赛的商业准备活动相关的成本增加。这意味着传奇生物已做好西达基奥仑赛的销售准备，但其能否不负众望，做好首款产品的商业化，都要留给时间作答。

 

 

　　虽然传奇生物凭借西达基奥仑赛在美国上市申请获FDA批准，实现国产细胞治疗药物“零的突破”，但创新本身蕴含着较大的风险，一方面是品种研发和审批存在不确定性；另一方面是竞争加剧，在当前的CAR-T研发热潮中，大量药企在布局，几年后竞争会非常激烈。

 

　　2月15日，金斯瑞发布公告称，子公司传奇生物在11日收到美国FDA的邮件通知，暂停了旗下一款CAR-T产品的Ⅰ期临床试验。该产品是一款针对恶性CD4+T细胞的CAR-T疗法，将用来治疗复发或难治性T细胞淋巴瘤的成人患者。这是传奇生物第二款出海的CAR-T产品。

 

　　据了解，除了西达基奥仑赛外，传奇生物研发进展最快的一款产品就是LB1901，目前在国内和美国均已推进至临床Ⅰ期阶段。这是一款CD4的CAR-T产品，目前全球范围内的主要竞争对手是美国基因治疗公司iCell。早在2020年12月，传奇生物便已经拿到了FDA授权开展有关LB1901新药临床的批文，但直到2021年9月，这项Ⅰ期临床才正式启动。

 

　　公告显示，截至目前已经有一名患者在该项临床试验中接受了注射，但出现了外周血CD4+ T细胞计数低的情况，传奇生物依照试验方案已经暂停了该临床试验并通知了FDA。该名患者未发生药物相关严重不良事件（SAEs），目前正在按照试验方案进行监测。

 

　　众所周知，新药研发是一场九死一生的冒险，在早期临床阶段出现问题更是常事。但CAR-T赛道上依然拥挤，目前国内布局CAR-T细胞疗法的公司或者机构非常多，其中布局产品数量靠前的有传奇生物、西比曼生物、科济药业、亘喜生物等。

 

　　国内企业CAR-T疗法布局

　　

 

　　值得注意的是，在治疗领域上，CAR-T疗法的适应症集中在血液肿瘤（主要为白血病、淋巴瘤与骨髓瘤等），但血液肿瘤在全部人体恶性肿瘤中只占约10%，其余90%都是实体瘤，比如肺癌、肝癌、乳腺癌等。若CAR-T能在实体瘤方面有所突破，其商业价值会进一步提升。因此，不少公司致力于差异化布局，比如深耕实体瘤领域。

 

　　除了常规的CAR-T疗法，TCR-T疗法因在实体瘤治疗领域具备独特优势，已成为研发热点。据不完全统计，目前国内外处于临床以上阶段的药物有53个，大部分处于Ⅰ/Ⅱ期和临床前的早期阶段，适应症包括转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、头颈癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤、宫颈癌等。

 

　　Immunocore公司日前宣布，美国FDA已批准其创新疗法Kimmtrak上市，这是FDA批准的首款治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法，也是首款获得监管部门批准的T细胞受体（TCR）疗法。

 

　　作为拥有首个上市CAR-T细胞疗法的公司，诺华在TCR-T细胞疗法上的投入也不少。除了多轮投资TScan外，诺华还与TScan在2020年4月达成了数亿美元的合作，以开发多达靶向3个新靶点的TCR-T细胞疗法。

 

　　国内企业如香雪精准，则以细胞免疫治疗为切入点，致力于研发具有我国自主知识产权的针对肿瘤的特异性T细胞过继免疫治疗的新方法。当前已建立了从TCR-T 产品研发、制备、质控、产品产业化到临床转化的全覆盖的研发平台，有覆盖绝大部分群体基因型的产品管线。其开发的抗原特异性高亲和性T细胞受体转导的自体T细胞疗法（TAEST），第一款产品TAEST16001注射液已获得国家药监局批准进入新药临床试验，是中国首个进入注册制临床试验的TCR-T细胞药品。

 

　　总的来看，CAR-T赛道已是非常拥挤，未来市场竞争也会更加激烈，未来商业化能力对很多公司是一种考验。