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首个纳入集采的生物类似药 利妥昔单抗的前世今生

news.PharmNet.com.cn 2022-03-22  医药地理 字号:放大 正常
  20多年前,利妥昔单抗(Rituximab)是全球第一个上市的抗肿瘤单抗;20多年后,作为国内首个纳入集采的生物类似药,利妥昔话题程度不减当年。
 
  01 源起:CD20靶点
 
  利妥昔单抗是一种采用基因工程技术合成的人鼠嵌合单克隆抗体,由人源IgG1kappa恒定区和鼠源CD20抗体可变区组成。利妥昔单抗能特异性结合B细胞表面跨膜蛋白CD20,通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(CDC)两种途径杀伤CD20阳性的B淋巴细胞。
 
  CD20(Clusterof Differentiation20)是一种跨膜蛋白,位于B淋巴细胞表面。B淋巴细胞是由骨髓内多能干细胞分化而成,其发育经过祖B细胞(Pro-B),前B细胞(Pre-B),不成熟B细胞(ImmatureB)以及成熟B细胞(MatureB)几个阶段。成熟B细胞被释放至淋巴组织,可继续分化为浆细胞(PlasmaCell)。CD20作为B细胞的表面抗原,出现在前B细胞到成熟B细胞阶段,但是CD20并不表达在造血干细胞,祖B细胞以及成熟的浆细胞上。
 
  除在正常B细胞中表达外,CD20还在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞表达,以及涉及免疫疾病和炎症疾病的B细胞中表达,所以CD20抗原成为淋巴癌、白血病和某些自体免疫等疾病治疗的目标靶点。虽然攻击带有CD20蛋白的肿瘤细胞的同时,也会误杀正常B细胞,但副作用相对可控。
 
  02 适应症概览
 
  作为全球首个靶向CD20的单抗,截至目前利妥昔单抗已获批15种适应症,其中7种适应症集中在淋巴瘤和淋巴细胞白血病领域,8种适应症和免疫疾病与炎症疾病相关,另外还有3种适应症处于临床前和临床研发阶段。
 
  
来源:CPM新药研发监测数据库
 
  淋巴瘤用来泛指起源于淋巴组织的肿瘤,根据病理分类,分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin'sLymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin'sLymphoma,NHL)两种,大约80%-90%的淋巴瘤属于后者。其中大部分的非霍奇金淋巴瘤属于B细胞淋巴瘤。最常见的NHL是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DiffuseLarge B Cell Lymphoma, DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FollicularLymphoma,FL)。DLBCL是一种侵袭性B细胞淋巴瘤,大约30%左右NHL属于该类型;滤泡性淋巴瘤是一种惰性淋巴瘤,大约25%的NHL属于该类型。
 
  03 利妥昔单抗的前世
 
  利妥昔单抗由RochePharma(Schweiz)Ltd.公司原研,1997年获得美国FDA批准上市,2000年利妥昔单抗在中国上市,商品名为美罗华,批准的适应症为非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。值得注意的是,获批后利妥昔单抗加化疗的年花费需要20万以上,国内市场受限于价格太贵,规模整体增长有限。
 
  2017年利妥昔单抗纳入国家医保乙类目录,随着医保的纳入,利妥昔的自费部分降低到3-4万左右,市场规模才开始出现明显上涨。根据PDB国内样本医院市场数据,第一次突破10万瓶年度销售量,利妥昔单抗(美罗华)用了16年,纳入医保后,仅1年时间美罗华销售量破20万瓶,医保放量明显。
 
 
 来源:CPM新药研发监测数据库
 
  图1 利妥昔历年销售数量(2012-2018)
 
  美罗华中国专利于2013年到期,多家国内外制药企业加入其生物类似药的研发。国家药品监督管理局(NMPA)于2019年2月批准上市的上海复宏汉霖生物制药有限公司的利妥昔单抗注射液(汉利康),为国内首个获批的利妥昔单抗生物类似药。
 
  2020年9月底,国内第二款利妥昔单抗获批上市,商品名达伯华,来自信达生物制药有限公司。根据CPM新药研发监测数据库,正大天晴的利妥昔单抗注射液已经处于上市审批中,预计近日可获批。生物类似药更多由生产成本而非研发成本决定价格,较原研药降幅在30%-50%左右。更低的价格使得更多患者能够负担,国内利妥昔单抗市场规模逐年增长。
 
 
 来源:CPM新药研发监测数据库
 
  04 利妥昔单抗的今生
 
  因为纳入医保前后利妥昔单抗价格发生变动,不同企业的生物类似药和原研药价格也不一致,所以我们主要通过利妥昔单抗销售数量,再结合销售额,对目前的利妥昔单抗国内市场规模进行分析。如无特别说明,本文所用院端市场数据均来自PDB综合数据库,销售数量以最小单位1瓶为计量单位。
 
 
 图2 利妥昔单抗各生产企业历年销售数量
 
  通过图2可以看到,复宏汉霖的利妥昔单抗进入市场后放量很快。从2019年到2021年,仅仅两年时间,汉利康的销售数量就超过了美罗华。汉利康的市场份额一部分是抢占了原来美罗华的市场,另一部分则是通过降价放量开拓了新的市场。因为与原研药使用相同通用名,所以汉利康获批后可以直接进入医保。
 
  从一些公开数据来看,汉利康获批上市后,以1640元/支的价格陆续在广西、贵州等地挂网,该价格相较美罗华的医保价格已有约30%的降幅。2019年7月30日,获批5个月后,复宏汉霖又将利妥昔单抗(100mg/10ml)中标价格由1640元/瓶调整为1398元/瓶,降幅达14.8%。复宏汉霖再将罗氏一军,通过价格战实现了从老二到老大的逆袭。
 
  
图3 利妥昔单抗各生产企业历年销售增长
 
  不过由图3可以看出,在整体销售额上,罗氏的美罗华目前还是稳居第一。复宏汉霖目前仅完成了数量上的逆袭,能否由量变产生质变,还需要时间和市场进一步验证。
 
  信达生物的达伯华由于获批较晚,目前所占据的市场份额有限。不过在上周刚刚结束的广东联盟带量采购中,利妥昔单抗纳入集采,信达生物力压罗氏和复宏汉霖,以885.8元/瓶的诚意夺得拟中选名额。市场总是先来的吃肉,后来的喝汤,由于患者粘性和医生处方习惯,药品市场更是如此。某种程度上,集采给了企业重新洗牌的机会,信达生物此举也算是背水一战,能否有所突破,我们拭目以待。
 
  从第一个抗肿瘤单抗上市到生物类似药第一次纳入集采,已经过去了20多年,这期间,许多原研单抗和生物类似药陆续上市,为肿瘤患者延长了生命,带来了治愈的希望。我们期待未来有更多新药和仿制药研发上市,将国民健康再提升一个新台阶。
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