首个纳入集采的生物类似药 利妥昔单抗的前世今生
20多年前，利妥昔单抗（Rituximab）是全球第一个上市的抗肿瘤单抗；20多年后，作为国内首个纳入集采的生物类似药，利妥昔话题程度不减当年。
01 源起：CD20靶点
利妥昔单抗是一种采用基因工程技术合成的人鼠嵌合单克隆抗体，由人源IgG1kappa恒定区和鼠源CD20抗体可变区组成。利妥昔单抗能特异性结合B细胞表面跨膜蛋白CD20，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）两种途径杀伤CD20阳性的B淋巴细胞。
CD20（Clusterof Differentiation20）是一种跨膜蛋白，位于B淋巴细胞表面。B淋巴细胞是由骨髓内多能干细胞分化而成，其发育经过祖B细胞（Pro-B），前B细胞（Pre-B），不成熟B细胞（ImmatureB）以及成熟B细胞（MatureB）几个阶段。成熟B细胞被释放至淋巴组织，可继续分化为浆细胞（PlasmaCell）。CD20作为B细胞的表面抗原，出现在前B细胞到成熟B细胞阶段，但是CD20并不表达在造血干细胞，祖B细胞以及成熟的浆细胞上。
除在正常B细胞中表达外，CD20还在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞表达，以及涉及免疫疾病和炎症疾病的B细胞中表达，所以CD20抗原成为淋巴癌、白血病和某些自体免疫等疾病治疗的目标靶点。虽然攻击带有CD20蛋白的肿瘤细胞的同时，也会误杀正常B细胞，但副作用相对可控。
02 适应症概览
作为全球首个靶向CD20的单抗，截至目前利妥昔单抗已获批15种适应症，其中7种适应症集中在淋巴瘤和淋巴细胞白血病领域，8种适应症和免疫疾病与炎症疾病相关，另外还有3种适应症处于临床前和临床研发阶段。
来源：CPM新药研发监测数据库
淋巴瘤用来泛指起源于淋巴组织的肿瘤，根据病理分类，分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin'sLymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin'sLymphoma，NHL）两种，大约80%-90%的淋巴瘤属于后者。其中大部分的非霍奇金淋巴瘤属于B细胞淋巴瘤。最常见的NHL是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DiffuseLarge B Cell Lymphoma， DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FollicularLymphoma，FL）。DLBCL是一种侵袭性B细胞淋巴瘤，大约30%左右NHL属于该类型；滤泡性淋巴瘤是一种惰性淋巴瘤，大约25%的NHL属于该类型。
03 利妥昔单抗的前世
利妥昔单抗由RochePharma（Schweiz）Ltd.公司原研，1997年获得美国FDA批准上市，2000年利妥昔单抗在中国上市，商品名为美罗华，批准的适应症为非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。值得注意的是，获批后利妥昔单抗加化疗的年花费需要20万以上，国内市场受限于价格太贵，规模整体增长有限。
2017年利妥昔单抗纳入国家医保乙类目录，随着医保的纳入，利妥昔的自费部分降低到3-4万左右，市场规模才开始出现明显上涨。根据PDB国内样本医院市场数据，第一次突破10万瓶年度销售量，利妥昔单抗（美罗华）用了16年，纳入医保后，仅1年时间美罗华销售量破20万瓶，医保放量明显。
来源：CPM新药研发监测数据库
图1 利妥昔历年销售数量（2012-2018）
美罗华中国专利于2013年到期，多家国内外制药企业加入其生物类似药的研发。国家药品监督管理局（NMPA）于2019年2月批准上市的上海复宏汉霖生物制药有限公司的利妥昔单抗注射液（汉利康），为国内首个获批的利妥昔单抗生物类似药。
2020年9月底，国内第二款利妥昔单抗获批上市，商品名达伯华，来自信达生物制药有限公司。根据CPM新药研发监测数据库，正大天晴的利妥昔单抗注射液已经处于上市审批中，预计近日可获批。生物类似药更多由生产成本而非研发成本决定价格，较原研药降幅在30%-50%左右。更低的价格使得更多患者能够负担，国内利妥昔单抗市场规模逐年增长。
来源：CPM新药研发监测数据库
04 利妥昔单抗的今生
因为纳入医保前后利妥昔单抗价格发生变动，不同企业的生物类似药和原研药价格也不一致，所以我们主要通过利妥昔单抗销售数量，再结合销售额，对目前的利妥昔单抗国内市场规模进行分析。如无特别说明，本文所用院端市场数据均来自PDB综合数据库，销售数量以最小单位1瓶为计量单位。
图2 利妥昔单抗各生产企业历年销售数量
通过图2可以看到，复宏汉霖的利妥昔单抗进入市场后放量很快。从2019年到2021年，仅仅两年时间，汉利康的销售数量就超过了美罗华。汉利康的市场份额一部分是抢占了原来美罗华的市场，另一部分则是通过降价放量开拓了新的市场。因为与原研药使用相同通用名，所以汉利康获批后可以直接进入医保。
从一些公开数据来看，汉利康获批上市后，以1640元/支的价格陆续在广西、贵州等地挂网，该价格相较美罗华的医保价格已有约30%的降幅。2019年7月30日，获批5个月后，复宏汉霖又将利妥昔单抗（100mg/10ml）中标价格由1640元/瓶调整为1398元/瓶，降幅达14.8%。复宏汉霖再将罗氏一军，通过价格战实现了从老二到老大的逆袭。
图3 利妥昔单抗各生产企业历年销售增长
不过由图3可以看出，在整体销售额上，罗氏的美罗华目前还是稳居第一。复宏汉霖目前仅完成了数量上的逆袭，能否由量变产生质变，还需要时间和市场进一步验证。
信达生物的达伯华由于获批较晚，目前所占据的市场份额有限。不过在上周刚刚结束的广东联盟带量采购中，利妥昔单抗纳入集采，信达生物力压罗氏和复宏汉霖，以885.8元/瓶的诚意夺得拟中选名额。市场总是先来的吃肉，后来的喝汤，由于患者粘性和医生处方习惯，药品市场更是如此。某种程度上，集采给了企业重新洗牌的机会，信达生物此举也算是背水一战，能否有所突破，我们拭目以待。
从第一个抗肿瘤单抗上市到生物类似药第一次纳入集采，已经过去了20多年，这期间，许多原研单抗和生物类似药陆续上市，为肿瘤患者延长了生命，带来了治愈的希望。我们期待未来有更多新药和仿制药研发上市，将国民健康再提升一个新台阶。
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