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销售遇阻、团队裁员、CEO换人!“神药”或将退出舞台?

news.PharmNet.com.cn 2022-05-06 医药经济报 字号:放大 正常

  自2021年6月,渤健(Biogen)的阿尔茨海默病新药Aduhelm正式获得美国FDA批准,近一年来,围绕这款“神药”的故事犹如连续剧,不断冲击着产业人的目光。
 
  刚刚过去的48小时,渤健公布了2022年第一季度财报,延续了2021年业绩颓势,总营收25.23亿美元,同比下降6%;阿尔茨海默病药物Aduhelm(aducanumab)第一季度销售额为280万美元,对标默沙东Keytruda的48亿美元,几乎是抹去所有亿元单位之后的零头。
 
  随着真实世界商业化和临床实践的失败,销售遇阻、团队裁员引发的连锁反应,以及季报披露公司将寻找全新首席执行官(CEO)接替Michel Vounatsos的职位,核心产品的商业化失败正在引发一系列连锁反应。
 
 
  同时,一份递交给美国证券交易监督委员会(SEC)的声明文件也得到公开,内容不仅提到Michel Vounatsos与渤健公司之间避免互相诋毁的言论,也提到了CEO替换期间的股权分配事宜。显然,公司管理层团队分崩离析已经不可避免。
 
  如今来看,头戴“20年来首个FDA批准的阿尔茨海默症新药”光环的Aduhelm,光芒正在逐渐褪去。
 
  备受争议
 
  CEO的无奈选择?
 
  无论Aduhelm存在着怎样的外部争议,在渤健内部,Michel Vounatsos一直都是这款产品的推动者。
 
  Michel Vounatsos的中文名字是“冯纳玺”,熟悉中国医药产业的人对这个名字并不会陌生。2009年,冯纳玺从默沙东法国调任中国,担任中国区总裁,彼时默沙东刚刚收购了先灵葆雅,Keytruda还只是一个毫不起眼的候选化合物。
 
  图片
 
  2014年,渤健与卫材签订战略合作协议,双方共同探索治疗阿尔茨海默病的方法。2016年,Michel Vounatsos离开默沙东加入渤健担任执行副总裁和首席商务官,也正是在这一年,基于此前成功的I期PRIME临床试验结果,渤健决定跳过II期临床,直接启动ENGAGE和EMERGE两项III期临床,“淀粉样蛋白假说”得到行业关注。
 
  2017年Michel Vounatsos升任总裁,推动扩大了渤健与卫材的战略合作,Aduhelm正式被纳入双方的合作开发计划。然而,2019年3月,因III期临床试验结果未达到主要终点,渤健宣布提前终止两项临床试验,“淀粉样蛋白假说”也受到了重大打击。
 
  不过,和其他基于“淀粉样蛋白假说”研发而遭到放弃的项目不同,渤健的Aduhelm很快迎来了反转。
 
  试验终止之后,研究人员在随后获得的更多数据中,发现了EMERGE临床试验里,剂量为10mg/kg的Aduhelm能够显著改善患者认知能力,同时在名为ENGAGE的临床试验中,持续接受剂量为10mg/kg的Aduhelm的部分患者的认知能力也得到了提高。这些新发现让包括Michel Vounatsos在内的管理层决定重启对Aduhelm的申请程序。
 
  随后的故事,尤其是Aduhelm在美国FDA监管审批过程中所引发的巨大争议,行业已经十分熟悉了。
 
  2020年7月7日,渤健/卫材公司提交Aβ(β淀粉样蛋白)抗体Aduhelm生物制品许可(BLA)申请,用于治疗阿尔兹海默症(AD)患者。
 
  尽管去年召开的FDA专家委员会会议中,全体委员以10票反对、1票弃权、0票同意的压倒性票数一致反对Aduhelm上市,但在去年6月7日,美国FDA依然加速批准了渤健的Aduhelm上市申请。
 
  此前,Michel Vounatsos曾经公开表示,Aduhelm获批上市之后,渤健将在未来的几年里进一步通过临床试验,拿出确切的证据证明药物疗效。
 
  显然,无论是市场还是渤健自己,都等不到那一天了。
 
  在渤健最新的公告中,已经明确将公司与卫材联合开发的下一代阿尔茨海默病药物lecanemab列为了重点;卫材方面也在近期同渤健重新修改了战略合作协议,彻底退出了Aduhelm的销售工作,将“烫手山芋”留给了渤健。
 
  为了在Aduhelm商业化受挫的情况下节省5亿美元年度成本,渤健美国团队已经启动裁员,尤其是Aduhelm商业化团队。
 
  Michel Vounatsos也走完了自己在渤健CEO位置上的最后一程。
 
  临床实践的失败
 
  医生抵制药物处方
 
  基于临床替代终点批准Aduhelm上市,虽然让Aduhelm成为了自2003年以来FDA批准的首个治疗阿尔茨海默病的新药,然而,FDA的加速批准却令Aduhelm始终无法获得临床医生的价值认同。
 
  Aduhelm的研发与治疗便是基于“淀粉样蛋白假说”,然而,该假说本身就充满争议:一是许多没有阿尔茨海默病的人死后大脑中也有斑块;二是大量为溶解淀粉样蛋白斑块而开展的临床试验都以失败告终,那些疗法无一能延缓疾病的进展,即“β-淀粉样蛋白斑块减少”与“治疗有效”之间的关联性依然存疑。
 
  除了疗效备受质疑之外,Aduhelm的安全性同样不容忽视。2022年2月,有海外媒体报道称,3名阿尔茨海默病患者在接受Aduhelm治疗后不幸死亡。对此,渤健在分析报告中判断死亡病例“均与Aduhelm治疗无关”,然而,作为一款全新的药物,产品潜在的治疗风险进一步引发了行业“密切关注”。
 
  这些因素让Aduhelm一直饱受争议,导致临床医生在药物处方时极为谨慎,甚至公开抵制药物处方。
 
  在Aduhelm获得FDA的加速批准后,便有3位FDA咨询委员会专家接连辞职,以示抗议。由于试验结果缺乏有效说服力,美国多位医生公开表示不会在临床中推荐使用Aduhelm。
 
  早前,以华盛顿特区神经学中心为代表的多个医疗机构,直接拒绝Aduhelm进院;克利夫兰诊所等主要医疗保健系统明确表示他们不会开出这种药;此外,约翰霍普金斯大学、加州大学洛杉矶分校和密歇根大学在内的15家大学附属医院表示不提供这种药,这也让Aduhelm难以在短时间内获得医生及患者的信任。
 
  如果说,美国市场面对的只是市场推广问题,在欧洲市场,Aduhelm则遭遇到监管审批的“重点照顾”。
 
  2021年12月,欧洲药品管理局人用医药产品委员会(CHMP)给Aduhelm投出了最终的否定票,渤健此前曾表示,将按照规则二次提交复审,但随后渤健决定撤回在欧洲提交的营销授权申请,彻底放弃欧洲市场。
 
  同时,随着礼来Donanemab和罗氏Gantenerumab的研发跟进,渤健感受到的临床推广压力与日俱增。2021年12月20日,渤健宣布将Aduhelm的价格降低一半,从56000美元降至28000美元,虽然缓和了产品上市超高定价的舆论压力,但是,对于改善临床医生的处方行为仍然“杯水车薪”。
 
   “最后一根稻草”
 
  医保支付遭遇瓶颈
 
  无论是选择降价,还是决定撤回Aduhelm在欧洲提交的营销授权申请,渤健无疑是做了艰难的取舍。
 
  综合考虑到产品推广的投入与产出,渤健全面押宝美国市场的策略选择并没有错,只是美国联邦医疗保险计划(Medicare)给出的最终支付方案,成为了“压死骆驼的最后一根稻草”。
 
  今年1月,美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布《关于Aduhelm是否纳入美国医保》的征求意见草案。
 
  Medicare主要覆盖群体为65岁以上的美国人以及低于不足65岁的残障人士。能否顺利进入联邦医疗保险的支付清单,对于Aduhelm提升美国市场销售情况至关重要。
 
  当时,Michel Vounatsos在一次声明中也提到关于Medicare 的医保覆盖的观点,他认为这对于阿尔茨海默病而言是一个关键时刻,希望能够促进患者获得这些创新的阿尔茨海默治疗药物。
 
  渤健方面很可能对于医保支付的决策预期过于乐观了。
 
  今年4月,美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出了最终决定,将Aduhelm的医保覆盖范围严格限制在“参与临床试验的患者之内”,而且CMS还要求,临床试验中患者的多样性必须要能代表美国AD患者的人群特征。
 
  据《纽约时报》报道,CMS工作人员在一份声明中表示,CMS有责任确保Medicare的参保人能够公平公正地获得合理且必要的治疗。“通过这一决定,我们可以让参保人快速获得FDA认定具有临床效益的药物,并鼓励生产商和试验管理者确保临床试验要覆盖不同种族。”
 
  事实上,在Aduhelm前,Medicare从未要求过参保者参加美国FDA已批准药物的临床试验。美国市场人士预期,由于医保支付对Aduhelm做出了限制,未来几年内可能最多只有2000名患者能够使用Aduhelm进行治疗。
 
  此前,行业已有分析观点认为,CMS的医保限制决定很可能直接宣告Aduhelm的商业化路径受阻,并可能加速渤健转而研发其他阿尔茨海默病新药。
 
  这一判断,现在看来,一语成谶。
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