争抢48亿大单品新剂型首仿！科伦、齐鲁再聚头

　　竞逐数十亿大单品的新剂型首仿，科伦药业、齐鲁制药这对老冤家又“杠上”了。

 

　　日前，国家药品监督管理局官网显示，四川科伦药业提交的恩扎卢胺片上市申请获得CDE承办受理。

 

 

　　作为抗前列腺癌优选治疗药物，恩扎卢胺目前在国内市场仅有恩扎卢胺软胶囊剂型在售，原研药企安斯泰来与仿制药企科伦药业、齐鲁制药、江苏豪森这4家企业拥有生产批文。而在恩扎卢胺片剂上，国内当前并无企业获批，仅有齐鲁制药和科伦药业2家药企以仿制3类报产，该剂型首仿有望在上述两家药企中决出。

 

　　有数据显示，在2023年，共有723款药物通过仿制药一致性评价，其中245款为首家过评，103款重磅首仿药物获批。科伦药业、南京正大天晴、齐鲁制药、扬子江药业、石药集团等国内先锋药企均在首仿药物的研发与获批上表现出色，持续保持着行业领先地位。

 

　　随着国家集采政策的深入推进，仿制药的价格水分被大幅挤出，使得低水平、重复的仿制药逐步失去了市场竞争力，而优质的首仿药、难以仿制的创新药以及改良型新药成为市场的新宠。此前，科伦药业和齐鲁制药也多次在阿帕他胺片、奥拉帕利片、马来酸阿伐曲泊帕片等产品的首仿战局上交手。这次，谁将率先拿下恩扎卢胺片的首仿，或将搅动这款大单品的市场竞争格局。

 

 

　　前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，WHO国际癌症研究机构发表的全球癌症统计报告显示，2022年全球新发前列腺癌超过146.7万例，占全身恶性肿瘤的7.3%，发病率仅次于肺癌、乳腺癌、结直肠癌，位于第4位；前列腺癌死亡病例超过39.7万例，占全身恶性肿瘤的4.1%，死亡率位居第8位。

 

　　资料显示，前列腺癌常按疾病分期、进展风险及预期寿命综合选择治疗方案，常见的临床治疗手段包括手术、放疗、雄激素剥夺疗法（ADT）、雄激素受体（AR）拮抗治疗等。在传统治疗方案中，如果男性患者对降低睾酮水平的药物或手术治疗仍有效果，则被认为对激素（或去势）敏感，但转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）男性患者开始接受雄激素剥夺疗法（ADT）治疗后的中位生存期仅约为3-4年。

 

　　不过，安斯泰来和辉瑞联合开发的恩扎卢胺的面世，改变了这一治疗现状。恩扎卢胺是第二代AR拮抗剂代表药物之一，不但能够阻断雄激素与受体的结合，还能够抑制受体向细胞核内转移，以及雄激素受体与DNA的结合。因此，恩扎卢胺不仅仅是雄激素受体的拮抗剂，对雄激素信号通路也有抑制作用。目前，恩扎卢胺联合雄激素剥夺治疗为mHSPC的首选治疗方案及去势抵抗前列腺癌的一线首选方案之一，已被中国《前列腺癌诊疗指南（2022）》、美国NCCN《前列腺癌临床实践指南（2023.V1）》等国内外权威指南广泛推荐。

 

　　数据显示，在2022年，我国前列腺治疗药物市场规模达到约193.72亿元，患者仍有巨大未满足的临床需求。从2022年临床数据来看，中国前列腺癌治疗药物中市场份额最高的为亮丙瑞林（31.34%），其次为戈舍瑞林（27.74%）。这两个药物均为ADT疗法，这是因为目前国内的主流用药仍以ADT疗法为主，所以市场份额相对较高。而国外主要用药以恩扎卢胺为代表的第二代AR拮抗剂为主，被誉为前列腺癌领域的“药王”。

 

 

　　有观点指出，第二代AR药物进入国内市场时间较晚，国内前列腺癌诊疗中仍以第一代AR药物为主。相比之下，恩扎卢胺在国内市场仍处于萌芽阶段，具有广阔的发展前景，这也引得国内大药企下场布局。2023年3月，科伦药业发布公告称，其恩扎卢胺软胶囊以仿制4类报产获批，视同过评，成为该产品第3家国产企业，仅次于江苏豪森和齐鲁制药。

 

 

　　而在恩扎卢胺片剂的竞争上，2023年8月，齐鲁制药的恩扎卢胺片率先以仿制3类报产获CDE受理。随着此番科伦药业恩扎卢胺片的报产获受理，其将继续与齐鲁制药展开新一轮的竞速，谁将率先开辟新的剂型市场，毋庸置疑将进一步巩固自身的市场竞争优势和话语权。

 

　　瞄准大品种，发力首仿药赛道，科伦药业是名副其实的头部玩家。据统计，除此次申报的恩扎卢胺片，科伦药业的广泛布局还囊括了西尼莫德片、丙戊酸钠缓释片（Ⅰ）、马来酸阿伐曲泊帕片、瑞戈非尼片、地屈孕酮片等在内的总计15个品种，覆盖抗肿瘤药和免疫机能调节药、神经系统用药、心血管系统用药、血液和造血系统用药，以及生殖泌尿系统和性激素类药物。

 

　　值得关注的是，2024年以来，科伦药业已有艾曲泊帕乙醇胺片、奥拉帕利片、吡拉西坦注射液3个品种获批上市并视同过评，其中艾曲泊帕乙醇胺片并列国内首仿、奥拉帕利片为国产第2家。奥拉帕利是全球首个获批上市的PARP抑制剂，2022年原研药全球销售额超过26亿美元。艾曲泊帕则是全球首个获批上市的小分子非肽类TPO-R激动剂，2022年原研药全球销售额超过20亿美元。

 

　　

　　2023年至今科伦药业获批产品

 

　　业内观点指出，国内仿制药市场一直处于激烈的竞争状态，也是绝大部分国内药企重点布局的领域。随着带量集采等政策的实施，仿制药市场呈现高度内卷化，相关药企的仿制药业务面临缩水压力。因此，国内药品上市新常态常常表现为抢占首仿和破除专利的竞争。此次，科伦药业能否将恩扎卢胺片成功列入自己的首仿药名单，还有待观察。

 

 

　　恩扎卢胺是安斯泰来原研的一款雄激素受体抑制剂，2009年10月，Medivation和安斯泰来签订商业协议，在美国对恩扎卢胺进行联合开发和商业化，安斯泰来负责全球范围内的生产和所有附加监管审批文件的提交，以及产品在美国以外地区的商业化。

 

　　2012年8月，恩扎卢胺获得美国FDA批准上市，用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌。2016年8月，辉瑞以140亿美元的价格收购Medivation，顺利将这款重磅药物收入囊中。在国际市场，自获批上市以来，恩扎卢胺于2015年正式成为“10亿美元分子”药物，2020年全球销售额已经超过40亿美元，2022年的全球销售额更是达到48.97亿美元，在全球化药销售额TOP100榜单中位列第8位。

 

　　2019年11月，安斯泰来和辉瑞联合开发的恩扎卢胺在中国获批上市。2020年12月，恩扎卢胺软胶囊通过医保谈判降价78%进入医保乙类目录，从321元/40mg降至69.6元/40mg。在2023年，恩扎卢胺软胶囊已转入医保常规目录。进入医保后，恩扎卢胺迅速放量。据米内网数据显示，恩扎卢胺2021年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院终端销售额超1亿元，2022年约2.7亿元，同比增长84.88%。

 

　　近年中国公立医疗机构终端恩扎卢胺销售情况（单位：亿元）

 

　　当前，恩扎卢胺在国内已获批的适应症为用于雄激素剥夺治疗（ADT）失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）成年患者的治疗，以及用于具有高转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）成年患者的治疗。面对恩扎卢胺这一重磅品种，安斯泰来仍在不断释放其市场潜力。2023年9月，安斯泰来宣布，CDE已受理恩扎卢胺软胶囊的新适应症上市申请，用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），这也是恩扎卢胺在中国晚期前列腺癌治疗领域获得受理的第三项申请。

 

 

　　鉴于恩扎卢胺在前列腺癌市场展现出巨大的商业价值，故其在中国获批前，国内仿制药企就已经在积极挑战，为仿制该药扫清障碍。此前，恩扎卢胺被提出了三次无效宣告。2018年，在上海复星星泰医药及魏昭的无效宣告中，恩扎卢胺的核心化合物专利（CN101222922B）被宣告无效。此后，安斯泰来与Medivation进行了行政诉讼。最终，北京知识产权法院在2022年审结了该案，宣布撤销国家知识产权局的无效决定，维持了恩扎卢胺的专利权。

 

　　不过，恩扎卢胺在中国的化合物专利将于2026年到期，直面“专利悬崖”。米内网数据显示，仅在恩扎卢胺软胶囊的布局上，除了已经获批的科伦药业、齐鲁制药、江苏豪森这三家国产药企外，振东制药、青峰药业、宜昌人福药业、沈阳红旗制药、印度瑞迪博士这五家药企均提交了相关品种的上市申请，目前都处在审评审批中。可以预见的是，恩扎卢胺这款重磅炸弹将在国内市场迎来前所未有的竞争。